IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques

Mecanismes de la tumorigènesi i progressió tumoral Antonio García de Herreros

Tornar

Caracterització dels mecanismes de control de la invasió tumoral: paper del factor transcripcional Snail1 en la transició epiteli-mesènquima i en l'activació dels fibrobasts tumorals

Dirigit pel Dr. García de Herreros

L'any 2000 el nostre grup va publicar la caracterització del factor de transcripció Snail1 com un repressor de l'expressió de l’E-cadherina, una proteïna clau per la determinació del fenotip epitelial (Batlle et al., Nat Cell Biol 2000, 2: 84 -89); Snail1 també indueix la conversió de les cèl·lules epitelials en mesenquimals (transició epiteli-mesènquima, EMT). Aquest descobriment va orientar la línia de treball del grup cap a l’estudi d’aquest factor i la seva funció com determinant de l’EMT, una transició que no només confereix a les cèl·lules una major capacitat invasiva sinó també més resistència a l'apoptosi i fins i tot característiques de cèl·lula mare. A més a més d’altres línies, que s’indiquen als projectes dels Drs Baulida i Díaz, el grup del Dr García de Herreros està interessat en l’estudi de les funcions d’Snail1 en animals adults, amb una èmfasi especial al seu paper a les cèl·lules mesenquimals i la seva relació amb neoplàsies.

En els últims anys, el treball del grup s'ha dirigit a l'anàlisi del mecanisme de repressió de gens epitelials per Snail1 i també per caracteritzar el mecanisme utilitzat per activar gens mesenquimals. Altres resultats rellevants han consistit en la caracterització de RNAs repetits de la heterocromatina, tant pericentromèric com telomèric, com un blanc de Snail1 que ha de ser reprimits de manera transitòria perquè l’EMT es doni de manera correcta i els gens mesenquimals siguin activats.

Els treballs recents del grup s'han centrat en la rellevància de Snail1 en el procés d'activació de fibroblasts. Cada vegada és més clar que les cèl·lules estromals juguen un paper crucial en el desenvolupament i la progressió del tumor. Entre aquestes cèl·lules, els fibroblasts semblen ser especialment rellevants i els de l'estroma tumoral tenen característiques diferents a les dels teixits que són més semblants als fibroblasts actius característics dels processos fibrótics. Els nostres resultats indiquen que Snail1 és necessari per a l'activació d'aquestes cèl·lules mitjançant citoquines com TGFβ. Els fibroblasts que expressen o no Snail1 mostren un efecte diferent sobre el creixement de les cèl·lules tumorals quan s'implanten en ratolins i afecten de manera diferent la seva capacitat per envair in vivo o in vitro (Figura 1).

Finalment, els fibroblastos Snail1 KO produeixen una matriu extracel·lular més pobra, menys rígida i no orientada, que no permet una migració direccional de cèl·lules epitelials sembrades a la part superior. Aquests resultats també es van observar amb fibroblasts derivats de tumors; la major expressió de Snail1, més capacitat de reordenar la matriu extracel·lular, es correlaciona amb altres resultats del grup que associen l'expressió de Snail1 en l'estroma tumoral amb un mal pronòstic de tumors de còlon o de mama. D’acord amb aquest resultats, l’eliminació de Snail1 de ratolins adults produeix un retard el creixement de tumors en aquest animals així com fa que aquests tumors siguin menys invasius.

Els objectius actuals del grup es troben centrats en l’anàlisi dels senyals produïts pels fibroblasts actius i implicats en la invasió de les cèl·lules tumorals epitelials així com en els seus efectes sobre altres components del estroma tumoral. També estudiem el paper dels fibroblasts actius en altres fases de la metàstasi com en la implantació de les cèl·lules metastàtiques en els teixits diana.

Figura 1. Cooperació de cèl·lules epitelials i mesenquimals durant el procés d’invasió. Cèl·lules epitelials tumorals HT-29 M6 es van sembrar sobre una matriu de Matrigel/Col·lagen en presència de cèl·lules mesenquimals MSCs marcades amb GFP. Les seccions es van preparar una setmana després de la sembra i es van tenyir amb hematoxilina (esquerra) o es van analitzar per immunohistoquímica amb un anticòs anti GFP (dreta).

Les quatre últimes publicacions sobre aquest tema són:

  • Beltran M, Aparicio-Prat E, Mazzolini R, Millanes-Romero A, Massó P, Jenner RJ, Díaz VM, Peiró S, García de Herreros A. Splicing of a non-coding antisense transcript controls LEF1 gene expression. Nucl Acid Res 2015, 43, 5785-5797.
  • Alba-Castellón L, Olivera-Salguero R, Mestre-Farrera M, Peña R, Herrera M, Bonilla F, Casal JI, Baulida J, Peña C, García de Herreros A. Snail1-dependent activation of cancer-associated fibroblast controls collective tumor cell invasion and metastasis. Cancer Res 2016, 76, 6205-6217.
  • Moustakas A, Garcia de Herreros A. Epithelial to mesenchymal transition in cancer. Mol Oncol 2017, 11, 715-717.
  • Mazzolini R, Gonzàlez N, Garcia-Garijo A, Millanes-Romero A, Peiró S, Smith S, García de Herreros A*, Canudas S*. Snail1 transcription factor controls telomere transcription and integrity. Nucl Acid Res 2017, en impressió.(* autors per a correspondència)

© Institut Hospital del Mar
d'Investigacions Mèdiques
Avís Legal i Política de Privacitat | Política de cookies | Mapa web | Accessibilitat | Adreça / Accessos | Contacte