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Mecanismos de la tumorigenesis y progresión tumoral Antonio García de Herreros

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Caracterización de los mecanismos de control de la invasión tumoral: papel del factor transcripcional Snail1 en la transición epitelio-mesénquima y en la activación de los fibrobastos tumorales

Dirigido por el Dr. García de Herreros

En el año 2000 nuestro grupo publicó la caracterización del factor de transcripción Snail1 como un represor de la expresión de la E-cadherina, una proteína clave para la determinación del fenotipo epitelial (Batlle et al., Nat Cell Biol 2000, 2: 84 -89); Snail1 también induce la conversión de las células epiteliales en mesenquimales (transición epitelio-mesénquima, EMT). Este descubrimiento orientó la línea de trabajo del grupo hacia el estudio de este factor y su función como determinante de la EMT, una transición que no sólo confiere a las células una mayor capacidad invasiva sino también más resistencia a la apoptosis e incluso características de célula madre. Además de otras líneas, que se indican en los proyectos de los Dres Baulida y Díaz, el grupo del Dr. García de Herreros está interesado en el estudio de las funciones de Snail1 en animales adultos, con un énfasis especial en su papel en las células mesenquimales y su relación con neoplasias.

En los últimos años, el trabajo del grupo se ha dirigido al análisis del mecanismo de represión de genes epiteliales por Snail1 y también para caracterizar el mecanismo utilizado para activar genes mesenquimales. Otros resultados relevantes han consistido en la caracterización de RNAs repetidos de la heterocromatina, tanto pericentromèric como telomérico, como un blanco de Snail1 que debe ser reprimidos de manera transitoria para que la EMT se dé de manera correcta y los genes mesenquimales sean activados.

Los trabajos recientes del grupo se han centrado en la relevancia de Snail1 en el proceso de activación de fibroblastos. Cada vez es más claro que las células estromales juegan un papel crucial en el desarrollo y la progresión del tumor. Entre estas células, los fibroblastos parecen ser especialmente relevantes y los del estroma tumoral tienen características diferentes a las de los tejidos que son más parecidos a los fibroblastos activos característicos de los procesos fibróticos. Nuestros resultados indican que Snail1 es necesario para la activación de estas células mediante citoquinas como TGFβ. Los fibroblastos que expresan o no Snail1 muestran un efecto diferente sobre el crecimiento de las células tumorales cuando se implantan en ratones y afectan de manera diferente su capacidad para invadir in vivo o in vitro (Figura 1). Finalmente, los fibroblastos Snail1 KO producen una matriz extracelular más pobre, menos rígida y no orientada, que no permite una migración direccional de células epiteliales sembradas en la parte superior. Estos resultados también se observaron con fibroblastos derivados de tumores; la mayor expresión de Snail1, más capacidad de reordenar la matriz extracelular, se correlaciona con otros resultados del grupo que asocian la expresión de Snail1 en el estroma tumoral con un mal pronóstico de tumores de colon o de mama. De acuerdo con estos resultados, la eliminación de Snail1 de ratones adultos produce un retraso el crecimiento de tumores en estos animales así como hace que estos tumores sean menos invasivos.

Los objetivos actuales del grupo se encuentran centrados en el análisis de las señales producidos por los fibroblastos activos e implicados en la invasión de las células tumorales epiteliales así como en sus efectos sobre otros componentes del estroma tumoral. También estudiamos el papel de los fibroblastos activos en otras fases de la metástasis como en la implantación de las células metastásicas en los tejidos diana.

Figura 1. Cooperación de células epiteliales y mesenquimales durante el proceso de invasión. Células epiteliales tumorales HT-29 M6 se sembraron sobre una matriz de Matrigel/Colágeno en presencia de células mesenquimales MSCs marcadas con GFP. Las secciones se prepararon una semana después de la siembra y se tiñeron con hematoxilina (izquierda) o se analizaron por inmunohistoquímica con un anticuerpo anti GFP (derecha).

Las cuatro últimas publicaciones al respecto son:

  • Beltran M, Aparicio-Prat E, Mazzolini R, Millanes-Romero A, Massó P, Jenner RJ, Díaz VM, Peiró S, García de Herreros A. Splicing of a non-coding antisense transcript controles LEF1 gene expression. Nucl Acid Res 2015, 43, 5.785 hasta 5.797.
  • Alba-Castellón L, Olivera-Salguero R, Maestro-Farrera M, Peña R, Herrera M, Bonilla F, Casal JI, Baulida J, Peña C, García de Herreros A. Snail1-dependiente activación of cancer-associated fibroblasto controles collective tumor cell invasión and metastasis. Cancer Res 2016, 76, 6205 a 6217.
  • Moustakas A, Garcia de Herreros A. Epithelial to mesenchymal transición in cancer. Mol Oncol 2017, 11, 715-717.
  • Mazzolini R, González N, Garcia-Garijo A, Millanes-Romero A, Peiró S, Smith S, García de Herreros A *, Canudas S *. Snail1 Transcripción factor controles telomere Transcripción and Integrity. Nucl Acid Res 2017, en impresión.

(* Autores para correspondencia)

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