IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques

Mecanismes de la tumorigènesi i progressió tumoral Antonio García de Herreros

Tornar

Mecanismes moleculars que regulen l'estroma tumoral pro-metastàtic

Dirigit per Josep Baulida

Com si es tractés d’una ferida, el teixit conjuntiu que envolta un tumor s’activa per a regenerar els epitelis afectats. Es tracta d’una reacció promoguda per la presència a l’estroma de molècules procedents de les cèl·lules tumorals (una de les més ben estudiades és la citoquina TGFβ). Aquesta reacció és molt freqüent en tumors sorgits en epitelis d’òrgans tous, com ara la mama, el pulmó o l’intestí. La conseqüència és la formació al voltant del tumor d’una xarxa rica en fibres de fibronectina i col·lagen que mimetitza la desmoplàsia que s’origina en el procés de reparació de ferides de l’epiteli cutani. Malauradament, el procés desmoplàsic associat a tumors sovint persisteix perquè el tumor no remet i és aprofitat per cèl·lules tumorals per envair els teixits adjacents i per intravasar-se als sistemes circulatoris. La nostra recerca estudia la formació d’aquesta resposta i la influència de les propietats químiques i físiques del micro-entorn tumoral sobre la formació de metàstasis.

La feina feta al laboratori ha permès descriure com els fibroblasts activats per tumors (CAF) incrementen la composició, rigidesa i organització tridimensional de les fibres extracel·lulars i com aquests paràmetres faciliten la invasió tumoral dirigida cap a l’exterior del tumor. A nivell molecular hem descrit que les proteïnes i les propietats de les matrius extracel·lulars desmoplàsiques generades pels fibroblasts associats a tumors i a ferides depenen d’un factor de transcripció anomenat Snail1. En aquest entorn Snail1 es comporta com un activador malgrat haver estat descrit com un repressor en treballs anteriors. Alguns elements moleculars activats per TGFβ com la subunitat RelA (p65) del factor nuclear-kB (NF-kB) i PARP1 col·laboren amb Snail1 en incrementar la transcripció de gens que codifiquen molècules de la matriu extracel·lular, com ara la Fibronectina. A part, Snail1 és necessari per l’activitat enzimàtica de RhoA que controla la reorganització del citosquelet dels fibroblasts i que possibilita la polimerització de les fibres extracel·lulars. En carcinomes infiltrants de mama hem descrit que l’expressió d’aquest factor en fibroblasts de l’estroma tumoral és un indicador molt fidel de mal pronòstic.

La recerca actual del grup es concentra en aprofundir en el coneixement molecular de la regulació de l’activitat dels fibroblasts associats a tumors. Estem caracteritzant la implicació d’enzims l’activitat dels quals es pugui inhibir. Esperem així proposar eines farmacològiques dirigides a reduir la desmoplàsia i que es puguin utilitzar com a complement dels tractaments antimetastàtic actuals dirigits a eliminar les cèl·lules tumorals. Un model de la nostre visió de la regulació de les cèl·lules tumorals pels CAFs es mostra a la Figura 1.

Figura 1. La senyalització paracrina i mecànica generada per CAF promou l'expressió epitelial dels factors de transcripció implicats en l’EMT mesenquimal (EMT-TF). L'homeòstasi del teixit a les glàndules mamàries es manté mitjançant una senyalització coordinada entre cèl·lules epitelials (groc) i estromals (taronja). Les mutacions oncogèniques en cèl·lules epitelials estimulen el creixement epitelial no controlat, generant focus tumorals primaris (cèl·lules morades). La senyalització paracrina de cèl·lules tumorals (fletxa ataronjada a la caixa magnificada) promou l'expressió d'EMT-TFs en el nuclis de fibroblasts adjacents (nuclis vermells). Codificació de color addicional: cèl·lules luminals, nuclis grocs; cèl·lules epitelials basals, nuclis verds; fibroblasts normals, nuclis de taronja; làmina basal; línies vermelles; fibres extracel·lulars, línies blaves. (B) En els tumors metastàtics, les cèl·lules tumorals escapen dels focus primaris (cèl·lules morades fosques). Aquest esdeveniment està facilitat pels canvis microambientals promoguts per CAF que expressen EMT-TFs (cèl·lules ataronjades amb nuclis vermells), que inclouen canvis en l'arquitectura fibril·lar i ens els factors secretats (fletxes de color taronja i text a la caixa amplificada). La senyalització generada pels canvis extracel·lulars locals (fletxes negres) indueix l'expressió d'EMT-TF a les cèl·lules tumorals adjacents (cèl·lules violetes fosques amb nuclis vermells), proporcionant-los propietats relacionades amb malignitat de càncer, com la capacitat de replicació il·limitada, l'augment de la motilitat de les cèl·lules tumorals i la quimio-resistència.

Les quatre últimes publicacions sobre aquest tema són:

  • Stanisavljevic J, Loubat-Casanovas J, Herrera M, Luque T, Peña R, Lluch A, Albanell J, Bonilla F, Rovira A, Peña C, Navajas D, Rojo F, García de Herreros A, Baulida J. Snail1-expressing fibroblasts in the tumor microenvironment display mechanical properties that support metastasis. Cancer Res 2015, 75, 284-295.
  • Baulida J, García de Herreros A. Snail1-driven plasticity of epithelial and mesenchymal cells sustains cancer malignancy. Biochim Biophys Acta. 2015,1856, 55-61.
  • Alba-Castellón L, Olivera-Salguero R, Mestre-Farrera A, Peña R, Herrera M, Bonilla F, Casal JI, Baulida J, Peña C, García de Herreros A.Snail1-Dependent Activation of Cancer-Associated Fibroblast Controls Epithelial Tumor Cell Invasion and Metastasis. Cancer Res 2016, 76, 6205-6217.
  • Baulida J. Epithelial-to-mesenchymal transition transcription factors in cancer-associated fibroblasts. Mol Oncol 2017, 11, 847-859.

© Institut Hospital del Mar
d'Investigacions Mèdiques
Avís Legal i Política de Privacitat | Política de cookies | Mapa web | Accessibilitat | Adreça / Accessos | Contacte