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Transición epitelio-mesénquima y progresión tumoral Antonio García de Herreros

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Mecanismos moleculares que regulan el estroma tumoral pro-metastásico.

Dirigido por Josep Baulida

Como si se tratara de una herida, el tejido conjuntivo que rodea un tumor se activa para regenerar los epitelios afectados. Se trata de una reacción promovida por la presencia en el estroma de moléculas procedentes de las células tumorales (una de las mejor estudiadas es la citoquina TGFβ). Esta reacción es muy frecuente en tumores surgidos en epitelios de órganos blandos, como la mama, el pulmón o el intestino. La consecuencia es la formación alrededor del tumor de una red rica en fibras de fibronectina y colágeno que mimetiza la desmoplàsia que se origina en el proceso de reparación de heridas del epitelio cutáneo. Desgraciadamente, el proceso desmoplàsic asociado a tumores a menudo persiste porque el tumor no remite y es aprovechado por células tumorales para invadir los tejidos adyacentes y por intravasar a los sistemas circulatorios. Nuestra investigación estudia la formación de esta respuesta y la influencia de las propiedades químicas y físicas del micro-entorno tumoral sobre la formación de metástasis.

El trabajo realizado en el laboratorio ha permitido describir como los fibroblastos activados por tumores (CAF) incrementan la composición, rigidez y organización tridimensional de las fibras extracelulares y cómo estos parámetros facilitan la invasión tumoral dirigida hacia el exterior del tumor. A nivel molecular hemos descrito que las proteínas y las propiedades de las matrices extracelulares desmoplàsiques generadas por fibroblastos asociados a tumores y heridas dependen de un factor de transcripción llamado Snail1. En este entorno Snail1 se comporta como un activador pesar de haber sido descrito como un represor en trabajos anteriores. Algunos elementos moleculares activados por TGFβ como la subunidad Relais (p65) del factor nuclear-kB (NF-kB) y PARP1 colaboran con Snail1 en incrementar la transcripción de genes que codifican moléculas de la matriz extracelular, como la Fibronectina . Aparte, Snail1 es necesario para la actividad enzimática de RhoA que controla la reorganización del citoesqueleto de los fibroblastos y que posibilita la polimerización de las fibras extracelulares. En carcinomas infiltrantes de mama hemos descrito que la expresión de este factor en fibroblastos del estroma tumoral es un indicador muy fiel de mal pronóstico.

La investigación actual del grupo se concentra en profundizar en el conocimiento molecular de la regulación de la actividad de los fibroblastos asociados a tumores. Estamos caracterizando la implicación de enzimas cuya actividad se pueda inhibir. Esperamos así proponer herramientas farmacológicas dirigidas a reducir la desmoplàsia y que se puedan utilizar como complemento de los tratamientos antimetastàtic actuales dirigidos a eliminar las células tumorales. Un modelo de nuestra visión de la regulación de las células tumorales por los CAFS se muestra en la Figura 1.

Figura 1. La señalización paracrina y mecánica generada por CAF promueve la expresión epitelial de los factores de transcripción implicados en la EMT mesenquimal (EMT-TF). La homeostasis del tejido en las glándulas mamarias se mantiene mediante una señalización coordinada entre células epiteliales (amarillo) y estromales (naranja). Las mutaciones oncogénicas en células epiteliales estimulan el crecimiento epitelial no controlado, generando focos tumorales primarios (células moradas). La señalización paracrina de células tumorales (flecha anaranjada en la caja magnificada) promueve la expresión de EMT-TFS en el núcleos de fibroblastos adyacentes (núcleos rojos). Codificación de color adicional: células luminales, núcleos amarillos; células epiteliales basales, núcleos verdes; fibroblastos normales, núcleos de naranja; lámina basal; líneas rojas; fibras extracelulares, líneas azules. (B) En los tumores metastásicos, las células tumorales escapan de los focos primarios (células moradas oscuras). Este evento está facilitado por los cambios microambientales promovidos por CAF que expresan EMT-TFS (células anaranjadas con núcleos rojos), que incluyen cambios en la arquitectura fibrilar y nos los factores secretados (flechas de color naranja y texto en la caja amplificada). La señalización generada por los cambios extracelulares locales (flechas negras) induce la expresión de EMT-TF en las células tumorales adyacentes (células violetas oscuras con núcleos rojos), proporcionándoles propiedades relacionadas con malignidad de cáncer, como la capacidad de replicación ilimitada, el aumento de la motilidad de las células tumorales y la quimio-resistencia.

Las cuatro últimas publicaciones al respecto son:

  • Stanisavljevic J, Loubat-Casanovas J, Herrera M, Luque T, Peña R, Lluch A, Albanell J, Bonilla F, Rovira A, Peña C, Navajas D, Rojo F, García de Herreros A, Baulida J. Snail1-expressing fibroblastos in the tumor microenvironment display mechanical properties that support metastasis. Cancer Res 2015, 75, 284-295.
  • Baulida J, García de Herreros A. Snail1-driven plasticity of Epithelial and mesenchymal cells Sustainer cancer malignancy. Biochem Biophys Acta. 2015,1856, 55-61.
  • Alba-Castellón L, Olivera-Salguero R, Maestro-Farrera A, Peña R, Herrera M, Bonilla F, Casal JI, Baulida J, Peña C, García de Herreros A.Snail1-Dependent Activation of Cancer-Associated Fibroblasto Controles Epithelial Tumor Cell Invasion and Metastasis. Cancer Res 2016, 76, 6205 a 6217.
  • Baulida J. Epithelial-to-mesenchymal transición Transcripción factores in cancer-associated fibroblastos. Mol Oncol 2017, 11, 847-859.

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