IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques

Mecanismes de la tumorigènesi i progressió tumoral Antonio García de Herreros

Tornar

La via de senyalització Wnt i el seu paper en la invasió de cèl·lules canceroses epitelials i la quimioresistència

Dirigit pel Dr. García de Herreros i la Dra. Mireia Duñach (Universitat Autònoma de Barcelona)

Aquest projecte se centra en estudiar com les proteïnes Wnt extracel·lulars controlen la invasió de cèl·lules tumorals epitelials. Els factors Wnt regulen diferents processos cel·lulars durant el desenvolupament i la malaltia, en particular en el càncer. Els lligands Wnt interactuen amb els receptors transmembrana Frizzled (Fz) i amb diferents coreceptors, depenent de si estimulen vies de senyalització Wnt canòniques o no canòniques. El Wnt3a canònic s'uneix a Fz i al coreceptor LRP5/ 6 i promou l'estabilització de la β-catenina i l'activació transcripcional dels gens dependents de la β-catenina. Per contra, el lligand Wnt5a no canònic s'uneix a Fz i al coreceptor Ror2 i produeix una disminució de β-catenina a través de l'activació de la ubiquitin-lligasa E3 Siah2. Sorprenentment, encara que els efectes sobre els nivells de β-catenina són contraris, tant Wnt5a com Wnt3a estimulen la invasió de les cèl·lules tumorals.

En buscar elements comuns de les vies Wnt canòniques i no canòniques, hem observat recentment que les dues estimulen una nova branca que involucra Fz2, Src, Fyn i Stat3, necessària per a la transcripció dels gens diana de les vies Wnt canòniques i no canòniques que participen en la invasió cel·lular (vegeu la figura 1). Tots dos tipus de lligands Wnt estimulen la fosforilació en tirosina de Fz2, la unió de Fyn a Fz2, l'activació de Fyn i la fosforilació de Stat3 dependent de Fyn. El lligand Wnt3a canònic i el Wnt5a no canònic requereixen Src per a la fosforilació en tirosina de Fz2; Src s'uneix als coreceptors canònics i no canònics (LRP5 / 6 i Ror2, respectivament) i és activada per Wnt3a i Wnt5a. Sorprenentment, aquesta nova branca Fz2 / Fyn / Stat3 és incompatible amb la via clàssica Fz2 / Dishevelled / Axin. No obstant això, les dues branques són necessàries per a l'activació de la invasió de cèl·lules tumorals dependent de Wnt. Per tant, els nostres resultats amplien els coneixements de la senyalització Wnt canònica demostrant rols addicionals per Fyn en aquesta via i caracteritzen una nova ruta activada per tots els Wnt necessària per a la invasió cel·lular.

Tant a les vies Wnt canòniques com no canòniques, es requereix l'activació de Stat3 per a la transcripció de gens associats a la transició epiteli-mesènquima, com Snail1 (Villarroel A et al., 2020), que controla la invasió de cèl·lules tumorals i la quimioresistència. A l'analitzar la contribució relativa dels lligands Wnt canònics i no canònics a l'expressió del factor Snail1, hem determinat que depèn principalment de Wnt no canònic; per tant, la quimioresistència en les cèl·lules tumorals amb alta expressió de Snail1, disminueix bloquejant l'activitat de Ror2. Estem treballant en altres senyals controlades pels lligands Wnt no canònics en cèl·lules tumorals.

.

Figura 1. Els lligands Wnt canònics indueixen dues branques dependents de Dvl2 i Fyn que són mútuament excloents. a) En absència del lligand Wnt (Wnt OFF), el coreceptor LRP5/6 interactua a través de la p120-catenina i E-cadherina amb CK1ε i Src inactives (ambdues quinases inactives es mostren en groc). b) Wnt3a facilita que la fosfatasa PP2A, associada a Fz2 mitjançant la subunitat reguladora PR61ε, s'acosti a la CK1ε, el que facilita la defosforilació i activació de la CK1ε (en taronja). c) CK1ε augmenta la fosforilació de Dvl2 i la seva unió a Fz2. d) L'associació de Dvl2 dóna lloc a la formació d'un signalosoma, el reclutament d'axina i altres respostes d'aquesta via. e) La dimerització de LRP5/6 afavoreix l'activació de Src i f) la fosforilació dependent de Src de Tyr552 a Fz2. g) El Fz2 fosforilat en Tyr552 s'uneix a Fyn i l'activa, afavorint la fosforilació de Stat3. Fyn també fosforila la β-catenina en Tyr142, alliberant β-catenina de α-catenina i cadherina i facilitant així la seva activitat transcripcional. De Villarroel et al., 2020.

Quatre publicacions recents del grup són:

  • Vinyoles M, Del Valle-Pérez B, Curto J, Padilla M, Villarroel A, Yang J, García de Herreros A*, Duñach M*. Activation of CK1e by PP2A/PR61e is required for the initiation of Wnt signaling. Oncogene 2017, 36, 429-438. (*Autors per correspondència)
  • Curto J, del Valle-Pérez B, Villarroel A, Fuertes G, Vinyoles M, Peña R, García de Herreros A*, Duñach M*. CK1ε and p120-catenin control Ror2 function in non-canonical Wnt signaling. Mol Oncol 2018, 12, 611-629.
  • García de Herreros A, Duñach M. Intracellular Signals Activated by Canonical Wnt Ligands Independent of GSK3 Inhibition and β-Catenin Stabilization. Cells 2019, 8, pii: E1148.
  • Villarroel A, Del Valle-Pérez B, Fuertes G, Curto J, Ontiveros N, Garcia de Herreros A*, Duñach M*. Src and Fyn define a new signaling cascade activated by canonical and non-canonical Wnt ligands and required for gene transcription and cell invasion. Cell Mol Life Sci 2020, 77, 919-935.

© Institut Hospital del Mar
d'Investigacions Mèdiques
Avís Legal i Política de Privacitat | Política de cookies | Mapa web | Accessibilitat | Adreça / Accessos | Contacte