IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques

Mecanismes de la tumorigènesi i progressió tumoral Antonio García de Herreros

Tornar

Anàlisi de transducció de senyals activada per factors Wnt

Dirigit pel Dr. García de Herreros i la Dra. Mireia Duñach

El projecte es porta a terme en estreta col·laboració amb la Dra. Mireia Duñach (Universitat Autònoma de Barcelona). El nostre grup s'ha dedicat a l'estudi de les proteïnes associades a l’E-cadherina, com la β-catenina i la p120-catenina, i la funció com a reguladores de la transcripció. Durant els últims anys, el nostre treball s'ha centrat en la p120-catenina, que, a més d’unir-se i estabilitzar l'E-cadherina, presenta funcions addicionals ja que controla l'activitat de GTPasas de la família Rho i també al factor transcripcional Kaiso.

Els nostres resultats han evidenciat també que la p120-catenina juga un paper crucial a la ruta de senyalització Wnt que indueix l’activitat transcripcional de la β-catenina. Així, el complex p120-catenina/E-cadherina es troba unit al co-receptor de Wnt LRP5/6 i és necessari per les respostes molt inicials a Wnt, com és l’activació de la CK1e. A més a més, la separació de la p120-catenina del complex, que té lloc a temps més tardans, és requerit perquè l’estabilització de la β-catenina es doni de manera completa. Un model actual de la nostre visió d’aquesta ruta es troba en la Figura 1.

 

Figura 1: Regulació ràpida i tardana de l’activitat de GSK3 sobre β-catenina i l’estabilitat d’aquesta proteïna. Per mes detall, Vinyoles et al (2014).

Un cop alliberada de l’E-cadherina, la p120-catenina participa en altres processos necessaris per una completa activitat transcripcional del complex β-catenina/Tcf-4. Por un costat, facilita l’activació de Rac1, necessària per l’estimulació de la JNK i el tràfic de la β-catenina al nucli; per un altre, elimina la repressió causada pel factor transcripcional Kaiso, unint-se directament a aquest factor.

També s’ha determinat el mecanisme d’activació de la CK1e que depèn de la defosforilació d’aquesta proteïna quinasa per la fosfatasa PP2A. La formació del complex entre el receptor Fz i el co-receptor LRP5/6, induïda por el lligand Wnt3a, facilita que la CK1e, unida indirectament a LRP5/6, s’apropi a la fofatasa PP2A, que es troba associada a Fz mitjançant la subunitat reguladora PR61e. Això facilita la defosforilació i activació de la CK1e i l’acció d’aquesta quinasa sobre Dvl-2 i/o Fz, incrementant la interacció entre aquestes proteïnes, necessària per reaccions posteriors com la inhibició de les quinases que actuen sobre la β-catenina (veure Figura 1 i també Duñach et al, 2017).

Actualment el grup treballa en la ruta de transmissió de senyals activada pels factors Wnt que no indueixen l’estabilització de la β-catenina, l’anomenada ruta Wnt no canònica. Malgrat els efectes finals són molt diferents a la canònica, ambdues rutes Wnt fan servir elements comuns com el mateixos receptors Fz (tot i que diferent co-receptors) i també promouen la interacció de Dvl-2 amb el complex. Els resultats inicials indiquen que Wnt no canònic també requereix l’acció de CK1e i p120-catenina.

Les quatre últimes publicacions sobre aquest tema són:

  • Valls G, Codina M, Miller RK, Del Valle-Pérez B, Vinyoles M, Caelles C, McCrea P, García de Herreros A*, Duñach M*. Rac1 activation upon Wnt stimulation requires Rac1 and Vav2 binding to p120-catenin. J Cell Sci 2012.125, 5288-5301.
  • Vinyoles M, Del Valle-Pérez B, Curto J, Viñas-Castells R, Alba-Castellón L, García de Herreros A*, Duñach M*. Multivesicular GSK3 sequestration upon Wnt signaling is controlled by p120-catenin/cadherin interaction with LRP5/6. Mol Cell 2014, 53, 444-457.
  • Vinyoles M, Del Valle-Pérez B, Curto J, Padilla M, Villarroel A, Yang J, García de Herreros A*, Duñach M*. Activation of CK1e by PP2A/PR61? is required for the initiation of Wnt signaling. Oncogene 2017, 36, 429-438.
  • Duñach M*, Del Valle-Pérez B, García de Herreros A*.p120-catenin in canonical Wnt signalling. Crit Rev Biochem Mol Biol 2017, 52, 327-339.

(* autors per a correspondència)

© Institut Hospital del Mar
d'Investigacions Mèdiques
Avís Legal i Política de Privacitat | Política de cookies | Mapa web | Accessibilitat | Adreça / Accessos | Contacte