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Mecanismos de la tumorigenesis y progresión tumoral Antonio García de Herreros

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Análisis de transducción de señales activada por factores Wnt

Dirigido por el Dr. García de Herreros y la Dra. Duñach.

El proyecto se lleva a cabo en estrecha colaboración con la Dra. Mireia Duñach (Universidad Autónoma de Barcelona). Nuestro grupo se ha dedicado al estudio de las proteínas asociadas a la E-cadherina, como la β-catenina y la P120-catenina, y la función como reguladoras de la transcripción. Durante los últimos años, nuestro trabajo se ha centrado en la P120-catenina, que, además de unirse y estabilizar la E-cadherina, presenta funciones adicionales ya que controla la actividad de GTPasas de la familia Rho y también al factor transcripcional Kaiso. Nuestros resultados han evidenciado también que la P120-catenina juega un papel crucial en la ruta de señalización Wnt que induce la actividad transcripcional de la β-catenina.

Así, el complejo P120-catenina/E-cadherina se encuentra unido al co-receptor de Wnt LRP5/6 y es necesario para las respuestas muy iniciales a Wnt, como es la activación de la CK1e. Además, la separación de la P120-catenina del complejo, que tiene lugar a tiempos más tardíos, es requerido para que la estabilización de la β-catenina se dé de manera completa. Un modelo actual de nuestra visión de esta ruta se encuentra en la Figura 1.   

Figura 1: Regulación rápida y tardía de la actividad de GSK3 sobre β-catenina y la estabilidad de esta proteína. Para más detalle, Vinyoles et al (2014).

Una vez liberada de la E-cadherina, la P120-catenina participa en otros procesos necesarios para una completa actividad transcripcional del complejo β-catenina / Tcf-4. Por un lado, facilita la activación de Rac1, necesaria para la estimulación de la JNK y el tráfico de la β-catenina en el núcleo; por otro, elimina la represión causada por el factor transcripcional Kaiso, uniéndose directamente a este factor.

También se ha determinado el mecanismo de activación de la CK1e que depende de la defos- forilación de esta proteína quinasa por la fosfatasa PP2A. La formación del complejo entre el receptor Fz y el co-receptor LRP5/6, inducida por el ligando Wnt3a, facilita que la CK1e, unida indirectamente a LRP5/6, se acerque a la fofatasa PP2A, que se encuentra asociada a Fz mediante la subunidad reguladora PR61e. Esto facilita la defosforilación y activación de la CK1e y la acción de esta quinasa sobre Dvl-2 y/o Fz, incrementando la interacción entre estas proteínas, necesaria para reacciones posteriores como la inhibición de las quinasas que actúan sobre la β-catenina (ver Figura 1 y también Duñach et al, 2017).

Actualmente el grupo trabaja en la ruta de transmisión de señales activada por los factores Wnt que no inducen la estabilización de la β-catenina, la llamada ruta Wnt no canónica. A pesar de los efectos finales son muy diferentes a la canónica, ambas rutas Wnt utilizan elementos comunes como el mismos receptores Fz (aunque diferente co-receptores) y también promueven la interacción de Dvl-2 con el complejo. Los resultados iniciales indican que Wnt no canónico también requiere la acción de CK1e y P120-catenina.

Las cuatro últimas publicaciones al respecto son:

  • Valls G, Codina M, Miller RK, Del Valle-Pérez B, Vinyoles M, Caelles C, McCrea P, García de Herreros A *, Duñach M *. Rac1 activación upon Wnt Stimulation requires Rac1 and Vav2 binding to P120-catenin. J Cell Sci 2012.125, 5288 a 5301.
  • Vinyoles M, Del Valle-Pérez B, Curto J, Viñas-Castells R, Alba-Castellón L, García de Herreros A *, Duñach M *. Multivesicular GSK3 sequestration upon Wnt signaling is controlled by P120-catenin / adherido interacción with LRP5 / 6. Mol Cell 2014, 53, 444-457.
  • Vinyoles M, Del Valle-Pérez B, Curto J, Padilla M, Villarroel A, Yang J, García de Herreros A *, Duñach M *. Activation of CK1e by PP2A / PR61e is required for the Initiation of Wnt signaling. Oncogene 2017, 36, 429-438.
  • Duñach M *, Del Valle-Pérez B, García de Herreros A * .p120-catenin in canonical Wnt signalling. Crit Rev Biochem Mol Biol 2017, 52, 327-339.

(* Autores para correspondencia)

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