Tornar

Caracterització dels mecanismes de control de l'expressió gènica de la cadherina-E en les cèl·lules tumorals i, més específicament, els factors que reprimeixen la transcripció de la cadherina-E en les cèl·lules invasives. Dr. Garcia de Herreros

Fa deu anys el nostre grup va publicar que el factor de transcripció Snail 1 disminuïa l'expressió de la cadherina-E en les cèl·lules tumorals i induïa una transició epitelio-mesenquimal (EMT) (Batlle et al., Nat Cell Biol 2000, 2: 84-89). El grup ha continuat treballant en aquest factor de transcripció. Els nostres resultats han posat de manifest que l'Snail no només disminueix la transcripció de la cadherina-E, sinó que també s'uneix a altres promotors de gens epitelials i inhibeix la seva expressió. Alguns d'aquests gens presenten una importància especial, com el PTEN, donat que la repressió d'aquest gen confereix a les cèl·lules que expressen Snail 1 una major resistència a l'apoptosi.

Així mateix, l'Snail 1 també incrementa l'expressió dels repressors transcripcionals Zeb 1 i 2 que medien i extenen els efectes del Snail 1 sobre la repressió de la cadherina-E en les cèl·lules mesenquials.

Hem investigat el mecanisme que controla l'expressió d'aquests dos gens. L'activació de la transcripció d'aquests gens depèn de l'ajustament previ de cadherina-E per disminució, necessari per a l'activació completa de NF-kB. Mentre que l'expressió de Zeb1 durant l'EMT es deu principalment a l'elevada activitat del seu promotor en els gens mesenquimales, el Zeb2 presenta una regulació més complexa. L'expressió de la proteïna Zeb2 depèn de la transcripció d'un transcriptor antisentido natural (NAT) que es correspon al 5' -UTR del mRNA Zeb2. L'expressió d'aquest NAT s'indueix durant l'EMT i evita la divisió del Zeb2 5’-UTR. L'intró processat conté un lloc d'entrada per al ribosoma intern necessari per a l'expressió de la proteïna Zeb2.

L'anàlisi de teixits embriònics i d'adults amb anticossos monoclonals específics per al Snail1 ens ha permès determinar que l'expressió d'aquest factor és bastant limitada en els teixits d'adults i, en condicions patològiques, està restringida a les cèl·lules localitzades en la interfície tumor-estroma de neoplàsies invasives. No es detecta l'expressió del Snail1 en totes les cèl·lules fibroblástiques, sinó només en un subconjunt, en els fibroblasts activats. En l'actualitat s'està continuant amb la investigació per a determinar la funció específica de Snail1 en les cèl·lules mesenquimals.