Volver

Caracterización de los mecanismos de control de la expresión génica de la cadherina-E en las células tumorales y, más específicamente, los factores que reprimen la transcripción de la cadherina-E en las células invasivas. Dr. Garcia de Herreros

Hace diez años, nuestro grupo publicó que el factor de transcripción Snail 1 disminuía la expresión de la cadherina-E en las células tumorales e inducía una transición epitelio-mesenquimal (EMT) (Batlle et al., Nat Cell Biol 2000, 2: 84-89). El grupo ha continuado trabajando en este factor de transcripción. Nuestros resultados han puesto de manifiesto que el Snail no sólo disminuye la transcripción de la cadherina-E, sino que también se une a otros promotores de genes epiteliales e inhibe su expresión. Algunos de estos genes presentan una importancia especial, como el PTEN, puesto que la represión de este gen confiere a las células que expresan Snail 1 una mayor resistencia a la apoptosis. Asimismo, el Snail 1 también incrementa la expresión de los represores transcripcionales Zeb 1 y 2, que median y extienden los efectos del Snail 1 sobre la represión de la cadherina-E en las células mesenquimales.

Hemos investigado el mecanismo que controla la expresión de estos dos genes. La activación de la transcripción de estos genes depende del ajuste previo de cadherina-E por disminución, necesario para la activación completa de NF-kB. Mientras que la expresión de Zeb1 durante la EMT se debe principalmente a la elevada actividad de su promotor en los genes mesenquimales, el Zeb2 presenta una regulación más compleja. La expresión de la proteína Zeb2 depende de la transcripción de un transcriptor antisentido natural (NAT) que se corresponde al 5’-UTR del mRNA Zeb2. La expresión de este NAT se induce durante la EMT y evita la división del Zeb2 5’-UTR. El intrón procesado contiene un lugar de entrada para el ribosoma interno necesario para la expresión de la proteína Zeb2.

El análisis de tejidos embriónicos y de adultos con anticuerpos monoclonales específicos para el Snail1 nos ha permitido determinar que la expresión de este factor es bastante limitada en los tejidos de adultos y, en condiciones patológicas, está restringida a las células localizadas en la interfaz tumor-estroma de neoplasias invasivas. No se detecta la expresión del Snail1 en todas las células fibroblásticas, sino sólo en un subconjunto, en los fibroblastos activados. En la actualidad se está continuando con la investigación para determinar la función específica de Snail1 en las células mesenquimales.