Grupo: ---- Bioinformática estructural, Baldomero Oliva Bioquímica y biofísica computacionales, Jordi Villà-Freixa Genómica computacional, Mar Albà Diseño de fármacos asistido por ordenador, Manuel Pastor Informática biomédica integrada, Ferran Sanz Quimiogenómica, Jordi Mestres

Principales líneas de investigación.

El laboratorio de Quimiogenómica tiene dos líneas principales de investigación metodológica: la investigación sobre el “quimioma” y la investigación sobre el proteoma. Además de estas líneas de investigación, recientemente se han iniciado cuatro líneas de investigación terapéutica centradas en las enfermedades cardiovasculares, la obesidad, el dolor y la oncología. A continuación se presenta una breve descripción de cada una de estas líneas:

Investigación del “quimioma”

Generación de identificadores gráficos de sustancias químicas. Históricamente, los rápidos y robustos algoritmos de indexación de moléculas se han considerado herramientas estratégicas para la gestión y el almacenamiento de amplias bibliotecas químicas. Este laboratorio ha desarrollado una versión modificada y ampliada del MEQNUM, es decir, adaptación del algoritmo de Morgan para la generación de un identificador gráfico de sustancias químicas (CGI). Esta nueva versión corrige los problemas reconocidos en la adaptación original e incluye la capacidad de ocuparse del tautomerismo, el regioisomerismo, el isomerismo óptico y el isomerismo geométrico.

Publicaciones: (i) Garriga R, Gregori-Puigjané E, Mestres J. Indexing Molecules with Chemical Graph Identifiers. J Chem Inf Model (presentada)

Definición de descriptores moleculares biológicamente importantes. Se ha desarrollado un nuevo conjunto de descriptores moleculares denominado SHED (SHannon Entropy Descriptors). Se derivan de distribuciones de parejas de rasgos centrados en el átomo extraídos directamente de la topología de moléculas. Después se evalúan las similitudes entre las diferentes parejas de moléculas mediante el cálculo de la distancia euclídea de sus perfiles SHED, bajo el supuesto de que las moléculas que poseen perfiles farmacológicos deberían contener rasgos similares distribuidos de forma similar.

Publicaciones: (i) Gregori-Puigjané E, Mestres J. SHED: Shannon Entropy Descriptors from Topological Feature Distributions. J Chem Inf Model 2006; 46:1615-22; (ii) Mestres J, Martín-Couce L, Gregori-Puigjané E, Cases M, Boyer S. Ligand-based Approach to In Silico Pharmacology: Nuclear Receptor Profiling. J Chem Inf Model 2006; 46:2725-36; (iii) Mestres J, Maggiora GM. Putting Molecular Similarity into Context: Asymmetric Indices for Field-based Similarity Measures. J Math Chem 2006; 39:107-18.

Construcción de espacios químicos virtuales. La capacidad de generar nuevas moléculas de candidatos biológicamente activos y sintéticamente viables por medios computacionales se ha ejercido desde hace tiempo como un enfoque exhaustivo y eficiente para explorar el extenso espacio químico, potencialmente compatible con un determinado espacio diana. Estamos desarrollando un nuevo enfoque de diseño de novo basado en un ligando al que denominamos SHIFT, por Structural Hopping by Isosteric Fragment Transformations, y se basa en el concepto de “cambio molecular bioisostérico”, definido como el intercambio de una estructura química por otra de la misma clase biológica

Investigación del proteoma

Cobertura funcional del proteoma mediante estructuras. Cada vez se hace más necesario disponer de herramientas y recursos que permitan traducir el destacado crecimiento observado en los últimos años en una gran cantidad de estructuras proteicas, en el beneficio real para la cobertura funcional del proteoma. El laboratorio de Quimiogenómica ha desarrollado el FCP, una herramienta online de acceso público y actualizada continuamente que se dedica a analizar la situación actual y las tendencias de la población de estructuras de las familias de proteínas.

Publicaciones: (i) Garcia-Serna R, Opatowski L, Mestres J. FCP: Functional Coverage of the Proteome by Structures. Bioinformatics 2006; 22:1792-3; (ii) Mestres J. Representativity of Target Families in the Protein Data Bank: Impact for Family-directed Structure-based Drug Discovery. Drug Discov Today 2005; 10:1629-37.

SuSe: Diccionario de segmentos de superficies de proteínas. De acuerdo con el supuesto básico de que funcionalidades químicas similares se deberían unir a entornos proteicos similares, estamos construyendo una base de datos integrada que conecta fragmentos de moléculas pequeñas a segmentos de superficies de proteínas siguiendo la base de la información estructural del Banco de Datos de Proteínas.

Líneas de investigación terapéutica. Pueden encontrarse referencias a dianas de proteínas individuales y a pequeñas moléculas bioactivas asociadas a enfermedades multifactoriales; estas referencias se encuentran en múltiples recursos bibliográficos recogidos con el tiempo. A partir de estos recursos, estamos creando listas de dianas asociadas a cuatro áreas terapéuticas (sistema cardiovascular, obesidad, dolor y oncología) y las organizamos mediante esquemas de clasificación funcional en cuatro familias de proteínas de importancia terapéutica: enzimas, receptores acoplados a proteínas G, canales iónicos y receptores nucleares. Entonces, se utiliza cada espacio diana asociado a una enfermedad para interrogar una biblioteca química anotada y se extrae el espacio químico bioactivo conectado a su correspondiente espacio diana. También se ha observado que algunos de estos ligandos bioactivos tienen afinidad con dianas unidas a sus respectivas enfermedades de forma indirecta, por lo que constituyen una valiosa fuente indirecta para inferir el posible espacio diana asociado a la enfermedad. La compilación, clasificación e integración de este conocimiento previo proporciona una perspectiva completa del espacio farmacológico relevante para el descubrimiento global de fármacos en la actualidad.