Grup: ---- Bioinformàtica estructural, Baldomero Oliva Bioquímica i biofísica computacionals, Jordi Villà-Freixa Genòmica computacional, Mar Albà Disseny de fàrmacs assistit per ordinador, Manuel Pastor Informàtica biomèdica integrada, Ferran Sanz Quimiogenòmica, Jordi Mestres

Principals línies d'investigació

El laboratori de Quimiogenòmica té dues línies principals de recerca metodològica: la recerca sobre el “quimioma” i la recerca sobre el proteoma. A més d'aquestes línies de recerca, recentment s'han iniciat quatre línies de recerca terapèutica centrades en les malalties cardiovasculars, l'obesitat, el dolor i l'oncologia. A continuació es presenta una breu descripció de cadascuna d'aquestes línies:

Recerca del “quimioma”

Generació d'identificadors gràfics de substàncies químiques. Històricament, els ràpids i robustos algorismes d'indexació de molècules s'han considerat eines estratègiques per a la gestió i l'emmagatzematge d'àmplies biblioteques químiques. Aquest laboratori ha desenvolupat una versió modificada i ampliada del MEQNUM, és a dir, adaptació de l'algorisme de Morgan per la generació d'un identificador gràfic de substàncies químiques (CGI). Aquesta nova versió corregeix els problemes reconeguts en l'adaptació original i inclou la capacitat d'ocupar-se del tautomerismo, el regioisomerismo, el isomerismo òptic i el isomerismo geomètric.

Publicacions: (i) Garriga R, Gregori-Puigjané I, Mestres J. Indexing Molecules with Chemical Graph Identifiers. J Chem Inf Model (presentada) 

Definició de descriptors moleculars biològicament importants. S'ha desenvolupat un nou conjunt de descriptors moleculars denominat SHED (SHannon Entropy Descriptors). Es deriven de distribucions de parelles de trets centrats en l'àtom extrets directament de la topologia de molècules. Després s'avaluen les similituds entre les diferents parelles de molècules mitjançant el càlcul de la distància euclidiana dels seus perfils SHED, sota el supòsit que les molècules que posseixen perfils farmacològics haurien de contenir trets similars distribuïts de forma similar.

Publicacions: (i) Gregori-Puigjané I, Mestres J. SHED: Shannon Entropy Descriptors from Topological Feature Distributions. J Chem Inf Model 2006; 46:1615-22; (ii) Mestres J, Martín-Couce L, Gregori-Puigjané I, Casis M, Boyer S. Ligand-based Approach to In Silico Pharmacology: Nuclear Receptor Profiling. J Chem Inf Model 2006; 46:2725-36; (iii) Mestres J, Maggiora GM. Putting Molecular Similarity into Context: Asymmetric Indices for Field-based Similarity Measures. J Math Chem 2006; 39:107-18.

Construcció d'espais químics virtuals. La capacitat de generar noves molècules de candidats biològicament actius i sintèticament viables per mitjans computacionals s'ha exercit des de fa temps com un enfocament exhaustiu i eficient per a explorar l'extens espai químic, potencialment compatible amb un determinat espai diana. Estem desenvolupant un nou enfocament de disseny de novo basat en un lligant al que vam denominar SHIFT, per Structural Hopping by Isosteric Fragment Transformations, i es basa en el concepte de canvi “molecular bioisostérico”, definit com l'intercanvi d'una estructura química per una altra de la mateixa classe biològica.

Recerca del proteoma

Cobertura funcional del proteoma mitjançant estructures. Cada vegada es fa més necessari disposar d'eines i recursos que permetin traduir el destacat creixement observat en els últims anys en una gran quantitat d'estructures proteïques, en el benefici real per a la cobertura funcional del proteoma. El laboratori de Quimiogenómica ha desenvolupat el FCP, una eina online d'accés públic i actualitzada contínuament que es dedica a analitzar la situació actual i les tendències de la població d'estructures de les famílies de proteïnes.

Publicacions: (i) Garcia-Serna R, Opatowski L, Mestres J. FCP: Functional Coverage of the Proteome by Structures. Bioinformatics 2006; 22:1792-3; (ii) Mestres J. Representativity of Target Families in the Protein Data Bank: Impact for Family-directed Structure-based Drug Discovery. Drug Discov Today 2005; 10:1629-37.

SuSe: Diccionari de segments de superfícies de proteïnes. D'acord amb el supòsit bàsic que funcionalitats químiques similars s'haurien d'unir a entorns proteics similars, estem construint una base de dades integrada que connecta fragments de molècules petites a segments de superfícies de proteïnes seguint la base de la informació estructural del Banc de Dades de Proteïnes.

Línies de recerca terapèutica. Poden trobar-se referències a dianes de proteïnes individuals i a petites molècules bioactivas associades a malalties multifactoriales; aquestes referències es troben en múltiples recursos bibliogràfics recollits amb el temps. A partir d'aquests recursos, estem creant llistes de dianes associades a quatre àrees terapèutiques (sistema cardiovascular, obesitat, dolor i oncologia) i les organitzem mitjançant esquemes de classificació funcional en quatre famílies de proteïnes d'importància terapèutica: enzims, receptors acoblats a proteïnes G, canals iònics i receptors nuclears. Llavors, s'utilitza cada espai diana associat a una malaltia per a interrogar una biblioteca química anotada i s'extreu l'espai químic bioactiu connectat al seu corresponent espai diana. També s'ha observat que alguns d'aquests ligants bioactius tenen afinitat amb dianes unides a les seves respectives malalties de forma indirecta, pel que constituïxen una valuosa font indirecta per a inferir el possible espai diana associat a la malaltia. La compilació, classificació i integració d'aquest coneixement previ proporciona una perspectiva completa de l'espai farmacológico rellevant per al descobriment global de fàrmacs en l'actualitat.