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10/01/2014 - Nota de prensa

Nuevos avances sobre el mecanismo de formación de tumores epiteliales

La investigación, liderada por científicos de la UAB y el IMIM y publicada en Molecular Cell, está centrada en el análisis de los mecanismos de transformación cancerosa y sugiere el uso de nuevos compuestos como agentes antitumorales

* Ver pie de figura al final del texto

Como respuesta a señales que les llegan del exterior, tales como hormonas o factores de crecimiento, las células activan una serie de reacciones en cadena conocidas como rutas de transmisión de señal. Estas rutas finalizan en la activación de la expresión de proteínas implicadas en diferentes funciones celulares, como por ejemplo su crecimiento o en la adquisición de movilidad. En los tumores muchas de estas rutas se encuentran activadas de una manera constitutiva, es decir sin que se requiera la señal externa; esto se debe a mutaciones que activan alguno de los elementos de estas rutas.

Una de las rutas de transmisión con más relevancia en los tumores epiteliales es la que implica a Wnt y beta-catenina, activada en muchos tumores epiteliales y con especial relevancia en los de colon. Esta ruta también es necesaria para que el embrión se desarrolle normalmente. En ella, las señales extracelulares son proporcionadas por los factores Wnt, que se unen a una proteína de la membrana plasmática (denominada receptor de Wnt). Como consecuencia de la unión se generan una serie de reacciones que causan una estabilización de la proteína beta-catenina. En ausencia de factores Wnt, esta proteína es muy inestable y se elimina pocos minutos después de ser sintetizada; para esta degradación se requiere que la beta-catenina sea modificada por una enzima denominada proteína quinasa GSK3. El papel de Wnt consiste principalmente en bloquear la acción de GSK3 y facilitar el paso posterior de la beta-catenina al núcleo, dónde activa la expresión de genes implicados en el desarrollo tumoral.

En el artículo de Vinyoles et al. publicado en la revista Molecular Cell, los grupos de la Dra. Mireia Duñach de la Universidad Autónoma de Barcelona y del Dr. Antonio García de Herreros del IMIM (Barcelona), han investigado cómo se produce la inhibición de la acción de la GSK3 sobre la beta-catenina. Los investigadores han determinado que esta inhibición ocurre en dos fases. A tiempos cortos tras la unión de factores Wnt a la célula, GSK3 se une directamente a un complejo del que forma parte el receptor de Wnt; a tiempos más tardíos, este complejo se captura en unas vesículas intracelulares, de modo que la GSK3 queda físicamente separada de la beta-catenina y no puede actuar sobre ella ni tampoco producir su degradación. Los autores han investigado cómo se produce el secuestro de la GSK3 en estas vesículas y han determinado que si este proceso se bloquea, la beta-catenina no se estabiliza, no puede desplazarse al núcleo ni activar la expresión de genes implicados en la tumorigénesis epitelial. Estos resultados arrojan nueva luz sobre las reacciones en la célula que originan su transformación tumoral y abren la posibilidad de utilizar inhibidores del proceso de captura en vesículas como agentes antitumorales.

Article de referència

“Multivesicular GSK3 sequestration upon Wnt signaling is controlled by p120-catenin/cadherin interaction with LRP5/6”. Meritxell Vinyoles, Beatriz Del Valle-Pérez, Josué Curto, Rosa Viñas-Castells, Lorena Alba-Castellón, Antonio García de Herreros, and Mireia Duñach1. Molecular Cell

* Pie de figura

En ausencia del factor Wnt (1), la beta-catenina se halla indirectamente unida a la GSK3 que actúa sobre ella introduciendo grupos fosfato e induciendo su degradación. Wnt induce la rápida formación de un gran complejo multiproteico (2) del que forma parte la GSK3 y la b-catenina; a tiempos posteriores este complejo se secuestra en vesículas intracelulares (3), quedando de esta manera físicamente separada la GSK3 de la b-catenina que se vaya formando, impidiendo su acción sobre ella y facilitando su paso al núcleo y la activación de genes implicados en la génesis de tumores.

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