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Desarrollo de fármacos en base a receptores acoplados a proteínas G Jana Selent

El grupo de investigación en desarrollo de fármacos en base a receptores acoplados a proteínas G, liderado por la Dra. Jana Selent, se dedica al estudio de la función de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) en el ámbito de las enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) considerando: la plasticidad del receptor, sus mecanismos de activación, signaling bias, la unión con el ligando y además el efecto de la membrana celular u otros agentes en el receptor. El objetivo final es trasladar el conocimiento a nivel molecular al diseño de nuevos candidatos a fármacos con perfiles terapéuticos mejorados.

Líneas de investigación

  • Estudio del perfil Multireceptor de fármacos antipsicóticos. La eficacia clínica de los fármacos antipsicóticos ha sido atribuida a un complejo sistema de interacciones que involucra múltiples dianas farmacológicas (particularmente GPCRs), y los diversos mecanismos en que participan (p. ej. signaling bias,  comunicaciónentre receptores), que conjuntamente determinan un patrón de señalización celular diferenciado. En este contexto, nuestro grupo se focaliza en el estudio de los mecanismos moleculares involucrados en dicho  conjunto de interacciones responsable de la eficacia clínica de fármacos antipsicóticos actuales. Finalmente,  el objetivo del grupo es el descubrimiento de nuevas intervenciones farmacológicas y el diseño de nuevos fármacos para tratamientos antipsicóticos.
  • Dímeros de GPCRs como dianas para fármacos en el tratamiento de la esquizofrenia. Estudios recientes han descrito la dimerización de receptores como un mecanismo de señalización de las GPCRs.  Nuestro grupo estudia este fenómeno en el contexto de la acción de fármacos antipsicóticos y proporciona apoyo para el diseño de ligandos bivalentes que selectivamente apuntan a un determinado dímero. Por un lado, estas sondas moleculares son extremadamente útiles a la hora de valorar la contribución de estos dímeros en los trastornos psicóticos. Por otro lado, estas sondas permiten validar la utilidad de los dímeros de GPCR como dianas terapéuticas para el tratamiento de la esquizofrenia. Una vez validado su papel como diana, diversas herramientas computacionales son aplicadas para obtener, de manera preliminar, un conjunto de moléculas tipo fármaco que actúen sobre dicho dímero.
  •  Efectos inducidos por la membrana celular en la señalización  vía GPCRs. La composición lipídica de las membranas celulares puede modular la función de importantes proteínas transmembrana como las GPCRs. En ciertos trastornos se ha observado una alteración de las propiedades biofísicas de las membranas, tales como densidad o fluidez, relacionada con composiciones lipídicas anómalas. Por este motivo, el estudio del papel que desempeña la membrana celular en la dinámica y funcionamiento de las GPCRs se ha convertido en una prioridad. En nuestro grupo abordamos esta importante cuestión centrándonos en el estudio de los efectos directos e indirectos que la membrana provoca en el receptor, por medio de simulaciones atomísticas y coarse-grained de dinámica molecular.
  • Base de datos de dinámica de GPCRs. El principal objeto de este proyecto es proporcionar una visión dinámica de los receptores cristalizados hasta el momento, a partir de un amplio compendio de simulaciones moleculares que constituyen la base de una plataforma de acceso público. Dicha plataforma permite el depósito, almacenaje y visualización de simulaciones, así como el acceso a herramientas de análisis y a los datos  almacenados. La presentación de los datos que alberga no está únicamente dirigida a expertos en dinámica molecular, sino también a otro tipo de investigadores, como quimioinformáticos o especialistas en el campo de la química medicinal. Nuestra GPCRmd estará integrada en la ampliamente utilizada base de datos “GPCRdb” (http://gpcrdb.org/) . De este modo, la visibilidad de nuestra plataforma será mayor y se acelerará el proceso de adquisición de nuevas simulaciones, contribuyendo de manera notoria al descubrimiento de nuevos fármacos relacionados con las GPCRs. 

Contacto

Coordinadora:
Jana Selent

Tel:
93 3160648

Dr.Aiguader, 88, 4ª Planta
08003 Barcelona

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