IMIM - Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques

Nefropaties Julio Pascual

Tornar

Nefropatia diabètica i biomarcadors precoços d'insuficiència renal crònica

L’enzim conversor de l'angiotensina 2 (ECA2) i el seu paper en la nefropatia diabética.

La nefropatia diabètica (DN) és la causa principal d’insuficiència renal crònica terminal en els països desenvolupats. El bloqueig del Sistema Renina Angiotensina (SRA) amb l’enzim conversor de l’angiotensina (ECA) i l’antagonista del receptor tipus 1 de l’angiotensina II (ARA2) redueix la progressió del dany renal. En l’última dècada, el descobriment de l’enzim conversor de l’angiotensina 2 (ECA2) afegeix un nou nivell de complexitat de la via del SRA. L’ECA2 està localitzat en diferents òrgans i s’expressa abundantment en el ronyó. La seva principal funció és degradar els pèptids de l’angiotensina I i II. Estudis previs han demostrat que en els glomèruls, l’ECA2 està principalment localitzat en les cèl·lules epitelials glomerulars (podòcit) i en les cèl·lules mesangials, mentre que l’ ECA està localitzat en les cèl·lules endotelials. En el model experimental de diabetis tipus 2, en els ratolins db/db, s’observa un desequilibri en l’expressió glomerular de l’ECA2/ECA amb una reducció de l’expressió de l’ECA2 i un augment de l’expressió de l’ECA.

Ens proposem estudiar l’expressió del SRA intrarrenal en els ratolins diabètics no obesos (NOD), un model de diabetis molt similar a la nefropatia diabètica tipus I en humans. Així, analitzarem l’expressió renal de l’ECA i l’ECA2 en els ratolins diabètics NOD. A més, testarem si l’administració d’insulina és capaç de prevenir el desenvolupament de la nefropatia diabètica i l’efecte d’aquesta en l’expressió renal de la ECA/ECA2 en el ratolí diabètic NOD.

Efecte de les diferències de gènere en les malalties renals

Cada vegada hi ha més evidències que suggereixen que els homes tenen més tendència a desenvolupar nefropatia diabètica que les dones premenopàusiques. Per aquest motiu, en l'exploració de nous tractaments per a la nefropatia diabètica s'han de tenir en compte les hormones sexuals, que estan implicades en la fisiopatologia renal. En models experimentals de diabetis de tipus 1, el nostre grup va demostrar que els individus diabètics de sexe masculí presentaven una patologia i funció renal pitjor que el sexe femení. La intensitat d'aquestes alteracions renals diferia en funció del gènere. Els individus diabètics de sexe masculí van presentar albuminúria, hiperfiltració, hipertròfia glomerular i expansió de la matriu mesangial. Els andrògens estaven directament implicats en aquest mal glomerular, ja que la gonadectomia (GDX) va evitar totes aquestes alteracions.

A més, estudis realitzats en ratolins knockout ECA2 van revelar que la participació del ECA2 en la nefropatia diabètica era específica del gènere. En les femelles, la pèrdua del ECA2 va agreujar la progressió de la nefropatia diabètica a empitjorar la albuminúria, la hipertròfia renal i la fibrosi cortical. En els mascles, la pèrdua del ECA2 va augmentar la pressió arterial i va accentuar el dany glomerular i la fibrosi renal, i la gonadectomia va evitar aquestes alteracions mitjançant la modulació de l'expressió del sistema renina angiotensina (SRA) renal i circulant i la disminució de la fosforilació de la Akt cortical.

En una fase posterior, el nostre grup explorarà les diferències lligades al gènere en el perfil renal inflamatori i fibrótico en models experimentals de nefropatia diabètica. La detecció de les proteïnes circulants i renals mitjançant anàlisis immunohistoquímics i proteinòmics ens ajudarà a dilucidar la patogènesi renal diferencial per tal d'identificar noves estratègies terapèutiques personalitzades.

Cohort GENODIAB-MAR i estudis òmics sobre diabetis

Malgrat els esforços realitzats en el diagnòstic precoç i les intervencions terapèutiques per al control de la diabetis, la taxa d'insuficiència renal terminal causada per nefropatia diabètica disminueix en menor mesura que les taxes de totes les altres complicacions de la diabetis.

Actualment s'utilitzen biomarcadors com la creatinina sèrica o la albuminúria per avaluar la funció renal però, malgrat l'ús de diferents fórmules per estimar la taxa de filtració glomerular i el dany renal, aquests paràmetres tenen diverses limitacions ben conegudes, entre elles la falta de sensibilitat en els primers estadis de la insuficiència renal crònica. Per tant, es necessiten biomarcadors més sensibles i específics per al diagnòstic precoç i l'avaluació de la naturalesa, intensitat i velocitat de progressió de la malaltia renal.

L'enfocament habitual en l'avaluació de la fisiopatologia de la nefropatia diabètica ha estat l'anàlisi d'una única via de forma independent. No obstant això, en aquest procés de dany renal estan implicades nombroses vies de forma simultània i sinèrgica. Per tant, un enfocament holístic i multifactorial amb repetició en cohorts externes i que utilitzi tecnologies de gran rendiment en la detecció de metabòlits i glucosilació de proteïnes permetrà identificar biomarcadors de diagnòstic i pronòstic de la nefropatia diabètica.

Hem dut a terme l'estudi GenodiabMar, que és un registre d'adults amb diabetis de tipus 2, reclutats entre 2012 i 2015 en l'àrea d'atenció sanitària Litoral-Mar de Barcelona (Espanya), per investigar les complicacions macro i microvasculars de la diabetis . Es va incloure a pacients majors de 45 anys, amb antecedents de diabetis de tipus 2 de més de 10 anys i que rebien tractament farmacològic per a la diabetis. Es van registrar ecografies renals, oftalmoscopias i 40 paràmetres clínics i analítics. La cohort inclou a 700 participants d'edats compreses entre 44 i 94 anys en el moment de la seva visita basal. Es realitza una segona vista 4,5 anys (de mitjana) després de la visita basal.

Durant el període de seguiment s'obtenen dades clíniques i analítiques, i tant a la visita basal com en la segona visita es prenen mostres per al biobanc. Després de la visita basal duem a terme diferents anàlisis òmics, com ara la determinació del perfil metabolòmic per 1H-RMN (Nightingale Health Ltd), la glucosilació d'IgG total (cromatografia de líquids d'ultra alta resolució) i la galectina-3 circulant ( ELISA). Fins a la data, el biobanc compta amb 100 mostres d'orina, banc de sèrum i sang total per al genotipatge de tots els participants.

Estem oberts a propostes d'anàlisi de dades per part d'investigadors científics que estiguin interessats en aquestes col·leccions.

© Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques Nota legal | Política de cookies | Mapa web | Accessibilitat | Adreça / Accessos | Contacte