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Nefropatías Julio Pascual

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Nefropatía diabética y biomarcadores precoces de insuficiencia renal crónica

La enzima conversora de la angiotensina 2 (ECA2) y su papel en la nefropatía diabética.

La nefropatía diabética (DN) es la causa principal de insuficiencia renal crónica terminal en los países desarrollados. El bloqueo del Sistema Renina Angiotensina (SRA) con la enzima conversora de la angiotensina (ECA) y el antagonista del receptor tipo 1 de la angiotensina II (ARA2) reduce la progresión del daño renal. En la última década, el descubrimiento de la enzima conversora de la angiotensina 2 (ECA2) añade un nuevo nivel de complejidad de la vía del SRA.

El ECA2 está localizado en diferentes órganos y se expresa abundantemente en el riñón. Su principal función es degradar los péptidos de la angiotensina I y II. Estudios previos han demostrado que en los glomérulos, la ECA2 está principalmente localizado en las células epiteliales glomerulares (podocito) y en las células mesangiales, mientras que la ECA está localizado en las células endoteliales. En el modelo experimental de diabetes tipo 2, en los ratones db / db, se observa un desequilibrio en la expresión glomerular de la ECA2 / ECA con una reducción de la expresión de la ECA2 y un aumento de la expresión de la ECA.

Nos proponemos estudiar la expresión del SRA intrarrenal en los ratones diabéticos no obesos (NOD), un modelo de diabetes muy similar a la nefropatía diabética tipo I en humanos. Así, analizaremos la expresión renal de la ECA y la ECA2 en los ratones diabéticos NOD. Además, test si la administración de insulina es capaz de prevenir el desarrollo de la nefropatía diabética y el efecto de ésta en la expresión renal de la ECA / ECA2 en el ratón diabético NOD.

Efecto de las diferencias de género en las enfermedades renales

Cada vez existen más evidencias que sugieren que los hombres tienen mayor tendencia a desarrollar nefropatía diabética que las mujeres premenopáusicas. Por este motivo, en la exploración de nuevos tratamientos para la nefropatía diabética deben tenerse en cuenta las hormonas sexuales, que están implicadas en la fisiopatología renal. En modelos experimentales de diabetes de tipo 1, nuestro grupo demostró que los individuos diabéticos de sexo masculino presentaban una patología y función renal peor que los de sexo femenino. La intensidad de estas alteraciones renales difería en función del género. Los individuos diabéticos de sexo masculino presentaron albuminuria, hiperfiltración, hipertrofia glomerular y expansión de la matriz mesangial. Los andrógenos estaban directamente implicados en este daño glomerular, puesto que la gonadectomía (Gdx) evitó todas estas alteraciones.

Además, estudios realizados en ratones knockout ECA2 revelaron que la participación del ECA2 en la nefropatía diabética era específica del género. En las hembras, la pérdida del ECA2 agravó la progresión de la nefropatía diabética al empeorar la albuminuria, la hipertrofia renal y la fibrosis cortical. En los machos, la pérdida del ECA2 aumentó la presión arterial y acentuó el daño glomerular y la fibrosis renal, y la gonadectomía evitó estas alteraciones mediante la modulación de la expresión del sistema renina angiotensina (SRA) renal y circulante y la disminución de la fosforilación de la Akt cortical.

En una fase posterior, nuestro grupo explorará las diferencias ligadas al género en el perfil renal inflamatorio y fibrótico en modelos experimentales de nefropatía diabética. La detección de las proteínas circulantes y renales mediante análisis inmunohistoquímicos y proteinómicos nos ayudará a dilucidar la patogénesis renal diferencial a fin de identificar nuevas estrategias terapéuticas personalizadas.

Cohorte GENODIAB-MAR y estudios ÓMICOS sobre diabetes

A pesar de los esfuerzos realizados en el diagnóstico precoz y las intervenciones terapéuticas para el control de la diabetes, la tasa de insuficiencia renal terminal causada por nefropatía diabética disminuye en menor medida que las tasas de todas las otras complicaciones de la diabetes.

Actualmente se utilizan biomarcadores como la creatinina sérica o la albuminuria para evaluar la función renal pero, a pesar del uso de diferentes fórmulas para estimar la tasa de filtración glomerular y el daño renal, estos parámetros tienen varias limitaciones bien conocidas, entre ellas la falta de sensibilidad en los primeros estadios de la insuficiencia renal crónica. Por lo tanto, se necesitan biomarcadores más sensibles y específicos para el diagnóstico precoz y la evaluación de la naturaleza, intensidad y velocidad de progresión de la enfermedad renal.

El enfoque habitual en la evaluación de la fisiopatología de la nefropatía diabética ha sido el análisis de una única vía de forma independiente. Sin embargo, en este proceso de daño renal están implicadas numerosas vías de forma simultánea y sinérgica. Por lo tanto, un enfoque holístico y multifactorial con repetición en cohortes externas y que utilice tecnologías de gran rendimiento en la detección de metabolitos y glucosilación de proteínas permitirá identificar biomarcadores de diagnóstico y pronóstico de la nefropatía diabética.

Hemos llevado a cabo el estudio GenodiabMar, que es un registro de adultos con diabetes de tipo 2, reclutados entre 2012 y 2015 en el área de atención sanitaria Litoral-Mar de Barcelona (España), para investigar las complicaciones macro y microvasculares de la diabetes. Se incluyó a pacientes mayores de 45 años, con antecedentes de diabetes de tipo 2 de más de 10 años, y que recibían tratamiento farmacológico para la diabetes. Se registraron ecografías renales, oftalmoscopias y 40 parámetros clínicos y analíticos. La cohorte incluye a 700 participantes de edades comprendidas entre 44 y 94 años en el momento de su visita basal. Se realiza una segunda vista 4,5 años (en promedio) después de la visita basal.

Durante el periodo de seguimiento se obtienen datos clínicos y analíticos, y tanto en la visita basal como en la segunda visita se toman muestras para el biobanco. Después de la visita basal llevamos a cabo distintos análisis ómicos, tales como la determinación del perfil metabolómico por 1H-RMN (Nightingale Health Ltd), la glucosilación de IgG total (cromatografía de líquidos de ultra alta resolución) y la galectina-3 circulante (ELISA). Hasta la fecha, el biobanco cuenta con 100 muestras de orina, banco de suero y sangre total para el genotipado de todos los participantes. Estamos abiertos a propuestas de análisis de datos por parte de investigadores científicos que estén interesados en estas colecciones.

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