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Dianas moleculares del cáncer

Dirigido por la Dra. Pilar Navarro (CSIC)

Este grupo pertenece a la Unidad Asociada IMIM-IIBB (junio 2018-presente), un acuerdo de colaboración entre el IMIM y el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB)-CSIC. El grupo se centra en el estudio de los mecanismos moleculares responsables del inicio y la progresión del cáncer, con especial énfasis en el cáncer de páncreas. Este tumor es la tercera causa de muerte por cáncer en los países desarrollados y es uno de los tumores humanos más agresivos. La supervivencia de los pacientes al cabo de 5 años es inferior al 3 %. Actualmente, no existe una terapia útil para este tumor altamente agresivo y la identificación de nuevas dianas moleculares es una necesidad urgente.

Nuestro grupo ha liderado varias líneas de investigación para aumentar el conocimiento sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión tumoral, así como demostrar la relevancia de la comunicación tumor-estroma en esta patología. Además, teniendo en cuenta que el cáncer es una enfermedad genética causada por cambios en la expresión génica durante la transformación maligna, también estamos interesados en descifrar cómo se regulan estos cambios genéticos. Por consiguiente, nuestros objetivos actuales se centran en dos líneas de investigación:

1) Identificación de la galectina-1 como una nueva diana para el diagnóstico y tratamiento del cáncer.

Datos previos de nuestro grupo identificaron los mecanismos moleculares responsables de los efectos patológicos y protumorales del activador tisular del plasminógeno (tPA), una serin proteasa que se sobreexpresa en varios tumores sólidos (Roda et al. Gastroenterology 2009), lo que llevó a la identificación por primera vez de la galectina-1 (Gal-1) como receptor del tPA. Nuestros estudios posteriores, con modelos de ratones diseñados genéticamente, demostraron un papel clave para Gal-1 en la promoción de la carcinogénesis pancreática y su progresión a través de la activación de la señalización tumor-microambiente. En concreto, Gal-1 favorece eventos clave en la progresión del cáncer, como la proliferación, la angiogénesis, la desmoplasia, la evasión inmunitaria y la metaplasia (Martinez-Bosch et al. Cancer Res 2014; Orozco et al. PNAS 2018). Nuestra investigación actual tiene como objetivo trasladar a la clínica estos resultados preclínicos mediante diferentes estrategias. En primer lugar, en colaboración con oncólogos y patólogos del Hospital del Mar, estamos realizando estudios retrospectivos y prospectivos para analizar el uso de Gal-1 como un nuevo biomarcador para el diagnóstico del cáncer y/o como predictor de la respuesta al tratamiento (Martinez-Bosch et al. Oncotarget 2018). En segundo lugar, nuestro proyecto está generando inhibidores farmacológicos de Gal-1 para desarrollar nuevas estrategias de intervención terapéutica contra el cáncer. Por último, pero no menos importante, dada la sobreexpresión de Gal1 en muchos tumores diferentes, nuestros datos tienen implicaciones más amplias en el uso de esta proteína como una nueva diana molecular tumoral.

2) Establecimiento de un nuevo mecanismo de regulación de la expresión génica en el cáncer (y otras patologías) mediante el control de la traducción del RNA

Numerosos estudios recientes han demostrado que el control de la expresión génica va mucho más allá de la regulación de la transcripción del DNA. En particular, la traducción del RNA aparece como un nuevo mecanismo molecular responsable de los cambios en la expresión génica durante la transformación tumoral de las células. La familia de proteínas CPEB (Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding) son proteínas de unión al RNA que median la regulación de la traducción del RNA mediante la elongación en el 3'UTR de la cola de polyA. Nuestro grupo ha demostrado que una proteína de esta familia, CEPB4, está implicada en el proceso de reprogramación celular asociada a la progresión del cáncer, favoreciendo la activación de la traducción del RNA de numerosos genes protumorales (Ortiz-Zapater et al. Nat Med 2012). Más recientemente, también hemos demostrado que la helicasa DEAD-box DDX6, localizada en cuerpos de procesamiento (P-bodies) y gránulos de estrés, participa en un nuevo mecanismo de control traduccional ligado a estructuras de RNA dentro de secuencias de codificación que también se conserva en el cáncer (Jungfleisch et al. Genome Res 2017). Actualmente, estos proyectos de investigación están en marcha en nuestro grupo.

Para alcanzar estos objetivos utilizamos técnicas de biología molecular y celular, ensayos funcionales basados en células in vitro, cultivos organoides en 3D y modelos animales. En general, nuestra investigación abrirá nuevas vías de tratamiento de los pacientes con cáncer, lo que conducirá a nuevas terapias dirigidas y a la identificación de nuevos biomarcadores para mejorar el diagnóstico temprano.

Cuatro publicaciones recientes del grupo:

  • Martínez-Bosch N, Fernández-Barrena MG, Moreno M, Ortiz-Zapater E, Munné-Collado J, Iglesias M, André S, Gabius HJ, Hwang RF, Poirier F, Navas C, Guerra C, Fernández-Zapico ME, Navarro P. Galectin-1 Drives Pancreatic Carcinogenesis through Stroma Remodeling and Hedgehog Signaling Activation. Cancer Res 2014, 74, 3512-3524.
  • Orozco CA, Martinez-Bosch N, Guerrero PE, Vinaixa J, Dalotto-Moreno T, Iglesias M, Moreno M, Djurec M, Poirier F, Gabius HJ, Fernandez-Zapico ME, Hwang RF, Guerra C, Rabinovich GA, Navarro P. Targeting galectin-1 inhibits pancreatic cancer progression by modulating tumor-stroma crosstalk. Proc Natl Acad Sci USA 2018, 115, E3769-E3778.
  • Martínez-Bosch N, Rodriguez-Vida A, Juanpere N, Lloreta J, Rovira A, Albanell J, Bellmunt J, Navarro P. Galectins in prostate and bladder cancer: tumorigenic roles and clinical opportunities. Nature Rev Urol 2019, 16, 433-445.
  • Navarro P, Martínez-Bosch N, Blidner AG, Rabinovich GA. Impact of galectins in resistance to anticancer therapies. Clinical Cancer Res, en impresión. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3870.
  • Contacto

    Coordinadora:
    Pilar Navarro(ELIMINAR)

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