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Mecanismos de la tumorigenesis y progresión tumoral Antonio García de Herreros

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Papel de las deubiquitinases (DUBs) involucradas en la regulación de la estabilidad de Snail en la quimio-resistencia de las células tumorales

Dirigido por el Dr. Víctor Díaz

Nuestro grupo está interesado en el estudio de la EMT ( "Epithelial to mesenchymal transición"), proceso que ocurre durante el desarrollo embrionario y también en las células tumorales. La EMT está caracterizada por la pérdida de marcadores epiteliales como la E-Cadherina y por la ganancia de marcadores mesenquimales como la fibronectina. El factor transcripcional Snail1 es esencial para desencadenar la EMT durante la progresión tumoral. Snail1 es una proteína altamente inestable, debido a su rápida ubiquitinación y degradación por el proteasoma. La ubiquitinación requiere la acción sucesiva de la enzima E1 o activador de la ubiquitina, del E2 o de conjugación de ubiquitina y las enzimas E3 o ligasas de ubiquitina.

Nuestro grupo ha caracterizado la proteína F-box llamada FBXL14 como parte esencial de un complejo E3 de ubiquitinación (revisado en Díaz VM et al, 2014). Gracias a un "screening" utilizando una librería de shRNAs también hemos caracterizado la FBXL5 como la ligasa E3 que ubiquitina Snail1 en el núcleo. Snail1 y FBXL5 unen a través de la región C-terminal de Snail1 favoreciendo su degradación. Mientras que la FBXL14 se citoplasmática y ubiquitina Snail1 en las lisinas K98, K137 y K146, la FBXL5 se encuentra en el núcleo y es capaz de poli-ubiquitina Snail1 en las lisinas K85, K146 y K234 (Figura 1).

Una nueva función inesperada para la FBXL5 es la capacidad de modular los niveles de Snail1 unidos a cromatina, ya que la ubiquitinación de la K234 en Snail1 disminuye su unión al DNA. En cuanto a la regulación, los niveles de FBXL14 disminuyen durante la hipoxia intratumoral de los adenocarcinomas de colon, causando una estabilización de Snail1 y la inducción de EMT. En cambio, los niveles de FBXL5 se afectan por la radiación gamma, lo que se traduce en una estabilización de Snail1 en estas condiciones (Viñas-Castells et al, 2014).

Figura 1. Esquema de la interacción Snail1-Fbxl5 La estabilidad de Snail1 se regula por su fosforilación por GSK3β que induce su degradación (revisado en Díaz et al, 2016). Las células endoteliales activadas por Notch sufren una transición endotelial-mesenquimal o EndMT ("endothelial to mesenchymal transición"). La EndMT es un caso especial de EMT y en ella tiene un papel destacado la quinasa Akt2 que fosforila GSK3β inactivando-la, lo que causa un aumento de los niveles de Snail1. Curiosamente, durante la EndMT se produce un "switch" de las dos isoformas de Akt, inhibiéndose Akt1 y estimulándose Akt2 que, además se transloca a la membrana nuclear donde se activa (Figura 2) (Frías A, et al., 2015).

Figura 2. La activación de Notch promueve EndMT gracias a la localización de AKT2 a la membrana nuclear. Nuestras investigaciones más recientes se centran en los procesos de deubiquitinació de Snail1 por enzimas deubiquitinases o Dubs ( "Deubiquitinating enzymes"). Hemos realizado un "screening" con librerías de siRNAs para encontrar las dubs de Snail1 y para determinar su implicación en la proliferación, la migración y la invasión tumoral (Lambies et al, en preparación). Por otra parte, estamos estudiando la relación entre la resistencia al tratamiento con platino que desarrollan las células tumorales y la activación de dubs y la estabilización de Snail1. Las cuatro últimas publicaciones al respecto son:

  • Díaz VM *, Viñas-Castells R, García de Herreros A *. Regulation of the protein stability of EMT Transcripción factores. Cell Adh migrar. 2014. 8: 418-428.
  • Viñas-Castells R, Frías Á, Robles-Lanuza E, Zhang K, LONGMORE GD, García de Herreros A *, Díaz VM *. Nuclear ubiquitination by FBXL5 modulados Snail1 DNA binding and stability. Nucleic Acids Res. 2014. 42: 1079-1094.
  • Frías A, Lambies G, Viñas-Castells R, Martínez-Guillamon C, Dave N, García de Herreros A *, Díaz VM *. A Switch in Akt isoformas Is Required for Notch-Induced Snail1 Expression and Protection from Cell Death. Mol Cell Biol. 2015. 36: 923-940.
  • Díaz VM *, García de Herreros A *. F-box proteins: Keeping the Epithelial-to-mesenchymal transición (EMT) in check. Semin Cancer Biol. 2016. 36: 71-79.

(* Autores para correspondencia)

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