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Células madre y cáncer Anna Bigas

Nuestro grupo de investigación tiene como objetivo descifrar los mecanismos moleculares que regulan la generación y mantenimiento de las células madre, y su diferenciación hasta células maduras funcionales. De entre estos mecanismos, estamos particularmente interesados en aquellos que de una forma u otra participan en los procesos tumorales.

En los últimos años, hemos desarrollado dos líneas de proyectos claramente diferenciadas centradas en dos tejidos diferentes, el hematopoyético e intestinal, cuyo vínculo de unión és el estudio de la vía de señalización de Notch. Esta vía funciona como regulador principal de la diferenciación celular y la homeostasis tisular y se activa en respuesta a las interacciones con sus ligandos a través de los contactos célula-célula. En general, la activación de la vía de Notch inhibe la diferenciación celular induciendo la expresión de distintos inhibidores de la diferenciación como hes o hrt.

En el laboratorio utilizamos distintos modelos de ratón y líneas celulares, además de muestras de pacientes para estudiar no sólo la función de la vía de Notch en general, sino también sus funciones concreta en el contexto de su interacción con las vías de WNT y NFκB en células madre normales, células progenitoras y células tumorales.

Actualmente, el grupo de la Dra. Anna Bigas trabaja en dos proyectos principales que abordan los diferentes aspectos de la función de Notch en células madre hematopoyéticas normales y en células iniciadoras de leucemias. El trabajo dirigido por el Dr. Lluís Espinosa está centrado pricipalmente en estudiar la función de  NFκB como regulador de la actividad Notch y viceversa en la transformación tumoral del intestino.

El papel de la vía de Notch en la generación y regulación de las células madre hematopoyéticas (IP: Anna Bigas)

Estamos utilizando distintas cepas de ratones mutantes para la vía de Notch con el fin de estudiar el papel de estas señales en la generación y el mantenimiento de células madre hematopoyéticas en el embrión. Éste es un modelo único que permite descifrar los mecanismos que regulan las células madre hematopoyéticas durante la etapa embrionaria, que es cuando se generan. Utilizando estos modelos, hemos demostrado que Notch y su ligando Jagged1 son imprescindibles para la diferenciación de las células madre hematopoyéticas en la aorta embrionaria, de forma independiente al programa arterial (otro programa de diferenciación en el que se requiere Notch) (Robert-moreno et al, EMBO 2008). Actualmente estamos investigando cuales son las dianas transcripcionales mediante las cuales Notch regula la hematopoyesis embrionaria. Para ello estamos utilizando el análisis de expresión utilizando biochips y la tecnología ChIP-on-chip.

El papel de Notch y de Wnt en la generación y autorrenovación de células leucémicas o células de iniciación tumoral ( I.P: Anna Bigas y Lluís Espinosa)

Otro de los objetivos de este laboratorio es determinar si la señalización a través de la vía de Notch juega algún papel en el mantenimiento de las células iniciadoras de leucemia (LIC) y las células madre del cáncer colorectal, para lo cual estamos desarrollando diferentes modelos tanto in vitro como in vivo. De hecho, nuestra intención es utilizar la información generada a partir del trabajo con células madre normales para comprender los posibles mecanismos que regulan la generación y mantenimiento de esta población de células tumorales. Datos obtenidos en nuestro laboratorio y en otros han puesto de manifiesto las existencia de multiples conexiones entre las vías de Notch y de Wnt (Espinosa et al, JBC, 2003). Además, mediante análisis de expresión utilizando biochips hemos descubierto que muchos de los genes que se expresan en el cáncer colorectal son dianas comunes de Notch y b-catenina, y que b-catenina es responsable de activar Notch en estas células regulando los niveles de Jagged1. La eliminación de un solo alelo de Jagged1 es suficiente para reducir el tamaño de los tumores en un fondo APCMin/+ (Rodilla et al., PNAS, in prensa) demostrando la cooperación de ambas vías en la progresión tumoral.

Nuevas funciones de la vía de NFκB en la oncogénesis intestinal  (I.P: Lluís Espinosa)

Uno de los principales objetivos del grupo era investigar si Notch coopera con otras vías de señalización en distintos contextos. A raíz de estas investigaciones, observamos que distintos elementos de NFκB eran capaces de activar la transcripción de genes dependientes de Notch, como hes1, al inducir el exporte citoplásmico de correpresores nucleares (Espinosa et al., J. Cell Sci. 2002; Espinosa et al., MBC. 2003). Además, observamos que IkBa estaba presente en la cromatina de dichos genes en condiciones de represión transcripcional, mientras que la presencia de IKKa se correlacionaba con su activación (Aguilera et al., PNAS,2004). En el modelo de cáncer colorectal, hemos demostrado que IKKa atenúa la represión transcripcional de los genes diana de Notch como hes1 y hes5, así como los genes cIAP y cFos. Asimismo, hemos observado que el exporte citoplásmico de SMRT y N-CoR constituye una característica habitual de los tumores colorectales humanos (Fernandez-Majada et al. PNAS, 2007; Fernandez-Majada et al. Cell Cycle, 2007). Actualmente estamos estudiando el mecanismo que regula la presencia de IKKa nuclear activa en las células de cáncer colorrectal. Por el momento hemos identificado una forma truncada de IKKa que está localizada en el núcleo de células tumorales, la cual estamos caracterizando.

El papel de 14-3-3 en la exportación de NFκB: función en el cáncer de mama (I.P: Lluís Espinosa)

Previamente hemos identificado el 14-3-3 como un mediador decisivo de la exportación nuclear de p65-IkBa, que se produce durante la fase de represión que sucede a la activación de NFκB (Aguilera et al. J. Cell Sci. 2006). Actualmente estamos estudiando si este mecanismo afecta a las células del cáncer de mama, que carecen de la isoforma 14-3-3σ y, de ser así, cuál es la importancia fisiológica de esta modificación en el cáncer de mama humano.