• Busca persones
• Intranet

Cèl.lules mare i càncer Anna Bigas

El nostre grup de recerca té com objectiu desxifrar els mecanismes moleculars que regulen la generació i el manteniment de les cèl.lules mare, i la seva diferenciació fins a cèl.lules madures funcionals. D'entre aquests mecanismes, estem particularment interessats en aquells que d'una manera o una altra participen en els processos tumorals.

En els darrers anys hem desenvolupat dos línees de projectes diferenciades centrades en dos teixits diferents, l'hematopoyétic i l'intestinal, el vincle d'unió dels quals és l'estudi de la via de senyalització de Notch. Aquesta via funciona com a regulador principal de la diferenciació cèl.lular i l'homeostasi tisular i s'activa en resposta a les interaccions amb els seus ligands a través dels contactes cèl.lula-cèl.lula. En general, l'activació de la via de Notch inhibeix la diferenciació cel.lular induint l'expressió de diferents inhibidors de la diferenciació com hes o hrt.

Al laboratori utilitzem diferents models de ratolí i línies cel.lulars, a més de mostres de pacients per estudiar no només la funció de la via de Notch en general, sinó també les seves funcions concretes en el context de la seva interacció amb les víes de WNT i NFκB en cèl.lules mare normals, cèl.lules progenitores i cèl.lules tumorals.

Actualment, el grup de la Dra. Anna Bigas treballa en dos projectes principals que aborden els diferents aspectes de la funció de Notch en cèl.lules mare hematopoyétiques normals i en cèl.lules iniciadores de leucèmies. El treball dirigit pel Dr. Lluís Espinosa està centrat pricipalment en estudiar la funció de NFκB com regulador de la activitat Notch i viceversa en la transformació tumoral de l'intestí.

El paper de la vía de Notch en la generació i regulació de les cèl.lules mare hematopoyétiques (IP: Anna Bigas)

Estem utilitzant diferents cepes de ratolins mutants per a la vía de Notch amb la finalitat d'estudiar el paper d'aquestes senyals en la generació i el manteniment de cèl.lules mare hematopoyétiques en l'embrió. Aquest és un model únic que permet desxifrar els mecanismes que regulen las cèl.lules mare hematopoyétiques durant l'etapa embrionària, que és quan es generen. Utilitzant aquests models, hem demostrat que Notch i el seu ligant Jagged1 són imprescindibles per a la diferenciació de las cèl.lules mare hematopoyétiques a l' aorta embrionària, de forma independent al programa arterial (un altre programa de diferenciació en el que es requereix Notch) (Robert-moreno et al, EMBO 2008). Actualment estem investigant quines són les dianes transcripcionals mitjançant les quals Notch regula la hematopoyési embrionària. Per fer-ho estem utilitzant l'anàlisi d'expressió utilitzant biochips i la tecnologia ChIP-on-chip.

El paper de Notch i de Wnt en la generació i autorrenovació de cèl.lules leucèmiques o cèl.lules d'iniciació tumoral ( I.P: Anna Bigas i Lluís Espinosa)

Un altre dels objectius d'aquest laboratori és determinar si la senyalització a través de la via de Notch juga algun paper en el manteniment de les cèl.lules iniciadores de leucèmia (LIC) i les cèl.lules mare del càncer colorectal, pel que estem desenvolupant diferents models tant in vitro com in vivo. De fet, la nostra intenció és utilitzar la informació generada a partir de la feina amb cèl.lules mare normals per comprendre els possibles mecanismes que regulen la generació i manteniment d'aquesta població de cèl.lules tumorals. Dades obtingudes al nostre laboratori i en altres han posat de manifest l'existència de múltiples conexions entre les vies de Notch i de Wnt (Espinosa et al, JBC, 2003). A més, mitjançant anàlisi d'expressió emprant biochips hem descobert que molts dels gens que s'expressen en el càncer colorectal són dianes comuns de Notch i b-catenina, i que b-catenina és responsable d'activar Notch en aquestes cèl.lules regulant els nivells de Jagged1. L'eliminació d'un sol al.lel de Jagged1 és suficient para reduir la dimensió dels tumors en un fons APCMin/+ (Rodilla et al., PNAS, en premsa) demostrant la cooperació d'ambdues vies en la progressió tumoral.

Noves funcions de la via de NFκB en l'oncogènesi intestinal  (I.P: Lluís Espinosa)

Un dels principals objectius del grup era investigar si Notch coopera amb altres vies de senyalització en diferents contextos. Arrel d'aquestes investigacions, vem observar que diferents elements de NFκB eren capaços d'activar la transcripció de gens depenents de Notch, com hes1, a l'induir l'export citoplàsmic de correpresors nuclears (Espinosa et al., J. Cell Sci. 2002; Espinosa et al., MBC. 2003). A més, vem observar que IkBa estava present en la cromatina d'aquests gens en condicions de repressió transcripcional, mentre que la presència de IKKa es correlacionava amb la seva activació (Aguilera et al., PNAS,2004). En el model de càncer colorectal, hem demostrat que IKKa atenua la repressió transcripcional dels gens diana de Notch com hes1 i hes5, així com els gens cIAP i cFos. Així mateix, hem observat que l'export citoplàsmic de SMRT i N-CoR constitueix una característica habitual de los tumors colorectals humans (Fernandez-Majada et al. PNAS, 2007; Fernandez-Majada et al. Cell Cycle, 2007). Actualment estem estudiant el mecanisme que regula la presència de IKKa nuclear activa en les cèl.lulas de càncer colorrectal. De moment hem identificat una forma troncada de IKKa que està localitzada en el nucli de cèl.lules tumorals, la qual estem caracteritzant.

El paper de 14-3-3 en l'exportació de NFκB: funció en el càncer de mama (I.P: Lluís Espinosa)

Prèviament hem identificat el 14-3-3 com un mediador decisiu de l'exportació nuclear de p65-IkBa, que es produeix durant la fase de repressió que suceeix a l'activació de NFκB (Aguilera et al. J. Cell Sci. 2006). Actualment estem estudiant si aquest mecanisme afecta a les cèl.lules del càncer de mama, que no tenen la isoforma 14-3-3σ i, de ser així, quina és la importància fisiològica d'aquesta modificació en el càncer de mama humà.