Anna Bigas i Lluís Espinosa són els dos investigadors principals del grup de recerca en cèl·lules mare i càncer de l’IMIM (Institut de Recerca de l’Hospital del Mar). En aquest grup conjunt de 14 investigadors, Bigas es concentra en cèl·lules mare hematopoètiques i Espinosa treballa amb cèl·lules mare intestinals.

El principal objectiu de Bigas és entendre com una cèl·lula mare pluripotent esdevé una cèl·lula mare hematopoètica durant el desenvolupament embrionari. «Entendre d’on vénen aquestes cèl·lules mare i com conserven la capacitat autorrenovadora, la qual cosa permet mantenir un teixit, és un gran repte en el camp de la medicina regenerativa», explica. El grup estudia sobretot una de les principals vies de senyalització, que controla les decisions cel·lulars en condicions normals i en la leucèmia, i que també és important per al manteniment normal dels teixits: la via Notch.

Buscant gens diana de Notch

Per tal d’especificar els mecanismes moleculars que porten a una cèl·lula indiferenciada cap a un llinatge hematopoètic o cap a un fenotip de leucèmia, el grup treballa per trobar gens diana de Notch i descriure el seu mecanisme de funcionament.

Els investigadors utilitzen tècniques com la precipitació de cromatina i els microxips de promotors per obtenir una llista inicial de possibles gens candidats. Els gens diana reals han de ser identificats, d’entre aquests possibles candidats, i validats en una sèrie d’experiments que inclouen anàlisi de FACS per tal d’aïllar les cèl·lules d’interès i per determinar l’expressió dels gens. A partir d’aquí calen més anàlisis moleculars i bioquímiques, així com experiments amb ratolins mutants, per tal de definir les possibles interaccions de les molècules diana i el seu efecte en l’organisme.

Un dels gens diana és GATA2, un important factor de transcripció hematopoètic que no s’expressa en ratolins mutants per Notch i que està alterat en la leucèmia humana. El grup de Bigas n’ha caracteritzat el promotor i ha trobat que Notch emet senyals tant positives com negatives per tal de restringir la intensitat i la durada de l’expressió de GATA2 en cèl·lules hematopoètiques. En paral·lel, Espinosa està estudiant si Notch col·labora amb altres vies de senyalització en diferents contexts. Ha trobat que alguns elements de la via NF-kB, també implicada en el càncer, regulen directament la transcripció de gens dependents de Notch.

En un treball conjunt, els dos caps de grup van identificar un nou paper per a la via de senyalització Notch en el manteniment de les cèl·lules mare leucèmiques. Estudis previs havien mostrat que tant la via NF-kB com la via Notch estaven implicades en la leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules T, així com el fet que futures estratègies terapèutiques podrien basar-se en la utilització d’inhibidors de totes dues vies per lluitar contra aquest tipus de leucèmia.

Però han estat les recents troballes de Bigas i Espinosa les que descriuen el mecanisme exacte pel qual Notch activa el factor de transcripció NF-kB. Aquests nous descobriments, publicats a Cancer Cell, podrien ser rellevants de cara a futurs assajos clínics i resultar en tractaments terapèutics amb els mínims efectes secundaris possibles. Malgrat tots els avenços en el camp, encara no se sap si Notch és també important per a les cèl·lules iniciadores de la leucèmia, una qüestió que Bigas voldria resoldre en el futur proper. Aquestes cèl·lules són de gran interès, ja que són resistents als tractaments estàndard contra la leucèmia, romanen a l’organisme i són la font de possibles recaigudes recurrents.

Bigas i Espinosa mantenen col·laboracions tant dins com fora del PRBB. «És un gran avantatge tenir tants científics en uns pocs metres quadrats –diu Bigas–. Tenim en marxa un gran projecte col·laboratiu amb científics del CRG, la UPF i l’Hospital del Mar, entre d’altres».

Aquesta entrevista va ser publicada al diari El.lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col.laboració de tots els centres que el conformen.

Fa uns tres anys que José Yelamos dirigeix el grup de recerca en Poli (ADP-ribosa) polimerases (també anomenades PARP) del programa de Càncer de l’IMIM-Hospital del Mar. El grup està format per una tècnica, dos estudiants de doctorat i un investigador postdoctoral, i estudia aquest conjunt de polimerases formada per 17 membres.

Aquests enzims afegeixen molècules d’ADP-ribosa a proteïnes presents en el nucli cel·lular, com són les histones (unes proteïnes que s’uneixen a l’ADN i ajuden a mantenir-ne l’estructura), els factors de transcripció (que s’uneixen a l’ADN per controlar l’expressió de gens) o les proteïnes reparadores de l’ADN. Aquesta modificació transitòria canvia la funció d’aquestes proteïnes. Per exemple, en el cas de les histones, els afegeix una càrrega negativa que produeix una repulsió amb l’ADN, la qual cosa provoca una obertura de la cromatina.

La interacció de les PARP amb les proteïnes de reparació de l’ADN és d’especial interès per al grup, sobretot en el context de la diversificació del sistema immunitari. Per tal de generar receptors capaços de reconèixer qualsevol antigen, els limfòcits han de patir un procés de reordenació genètica que requereix un trencament de l’ADN seguit d’una reparació. Les proteïnes PARP s’activen en resposta a aquest dany de l’ADN i participen en el reclutament de les proteïnes reparadores.

Llegir la resta de l’entrada »

Lluís Grande, cap del Servei de Cirurgia de l’Hospital del Mar, dirigeix el grup de recerca en càncer hepatobiliopancreàtic de l’IMIM-Institut de Recerca de l’Hospital del Mar.

Aquest grup treballa en dues grans línies amb les quals busquen solució a un problema clínic comú: com eliminar un tumor hepàtic minimitzant els riscos del pacient.

El tractament més efectiu per eliminar un tumor hepàtic és suprimir la part del fetge afectada. “El fetge està molt vascularitzat, i en tallar-ne un tros es pot perdre molta sang. Per tal d’evitar-ho, tanquem els vasos que porten la sang al fetge, fet que evita una pèrdua de sang massiva, però té com a conseqüència una isquèmia hepàtica de tan sols uns minuts, però amb grans repercussions”, explica el cirurgià. Quan la sang torna a circular pel fetge (el que s’anomena reperfusió), les substàncies nocives produïdes a conseqüència de la isquèmia van a parar a la circulació general i provoquen diferents alteracions. Una d’elles pot afectar la capacitat de regenaració del fetge, l’únic òrgan que pot arribar a assolir fins a un 90% del seu volum original.

Lesió per isquèmia-reperfisió

La primera línia de treball del grup es fa en col·laboració amb grups de l’IDIBAPS i de l’IIBB-CSIC. S’estudia l’efecte de la lesió per isquèmia-reperfusió (LIR) sobre l’organisme i sobre la regeneració del fetge. Per fer aquest estudi es revisen els marcadors moleculars de funcionament hepàtic, de regeneració, i d’inflamació sistèmica i local.

Un petit projecte derivat d’aquest és l’estudi de la repercussió de la LIR sobre la nidificació de cèl·lules mestastàtiques. “En molts casos en què operem el fetge, tractem tumors secundaris que provenen d’un altre teixit. En aquests casos hi ha cèl·lules tumorals circulant. Estudiem si la LIR afavoreix que aquestes cèl·lules s’acabin implantant a d’altres llocs i creïn noves metàstasis“, explica Grande. Els cirurgians ja redueixen l’efecte de la LIR a nivell clínic. “Fem servir una estratègia quirúrgica, el precondicionament isquèmic, que vam intrduir a Espanya fa uns vuit anys, i que consisteix en fer petites isquèmies seguides de reperfusions per preparar el fetge per suportar millor la isquèmia fina“, ressalta Grande.

Disseny i patent d’un electrode

La segona gran línia del grup, dirigida per Fernando Burdío, és l’aplicació de readiofreqüència amb dos objectius. El primer és fer trasseccions del fetge alhora que es coagulen els vasos sanguinis, per tal d’evitar la pèrdua de sang. El segon és practicar l’ablació del tumor. “Ja hem dissenyat i patentat un elèctrode per a la trassecció i coagulació i un altre per a l’ablació“, assegura el cap de grup.

L’aplicació del nou elèctrode de transsecció comporta una disminució significativa de la pèrdua de sang i del temps d’intervenció. D’aquesta manera s’eviten transfusions sanguínies durant i després de la cirurgia. Aquesta pràctica comporta una recuperació més ràpida del pacient i una reducció del cost hospitalari.

En el procés d’ablació, l’elèctrode arriba fins al tumor, que rep un corrent acompanyat de perfusió de salí. Aquest mètode té un efecte tèrmic que crema tumors de fins a tres centímetres de diàmetre i permet practicar ablacions més esfèriques i de major volum que les que permetén els altres elèctrodes comercials. En aquesta segona línia, el grup col·labora amb Neptury Systems i amb Medelec, una companyia suïssa que en desenvolupa els prototips. També hi cooperen la Universitat Politècnica de València, la Universitat de Saragossa i la Facultat de Veterinària de Bellaterra.

Miquel Porta, nascut a Barcelona l’any 1957, epidemiòleg a l’IMIM-Hospital del Mar, ha ensenyat a institucions de tot el món, i és coeditor de la European Journal of Clinical Investigation.

Fluït en quatre llengües i pare de tres fills, és també un actiu comunicador per al públic general de resultats científics i del seu significat. 

Com va ser la teva carrera?

Sóc metge i epidemiòleg, professor a la Facultat de Medicina de la Universitat Autònoma de Barcelona des del 1981 i a d’altres llocs. Vaig passar quatre anys als Estats Units, primer com a estudiant de màster i amb una beca postdoctoral i després com a professor. Al 1998 l’IMIM em va concedir un any sabàtic a Harvard. Les estades a l’estranger no haurien de ser cap novetat, però desafortunadament aquí a Espanya no s’han convertit en un costum. Fins i tot avui en dia molts científics sènior no han passat ni un any seguit a l’estranger.

Per què és tant important passar un temps a l’estranger?

En primer lloc ho recomano personalment,i en segon lloc per raons professionals. Als Estats Units vaig poder gaudir de l’apreciació del lliure pensament, del respecte pel bon estudiant que té un pensament crític i es repta a ell mateix i als altres. 

Què fa tant diferent el sistema anglosaxó?

És molt competitiu, però al mateix temps és creatiu i et brinda grans oportunitats. Per exemple, als 27 anys em van oferir una posició d’Assistant Professor a la Universitat de Carolina del Nord. Va ser increïble veure a un catedràtic demanar-me permís per seure a les meves classes, i això és normal als Estats Units! Més tard vaig escriure una crítica del «Dictionary of epidemiology», hi vaig contribuir a la següent edició amb científics de renom i anys després vaig ser escollit editor. Crec que això difícilment m’hagués passat a Espanya. Per altra banda, l’ambient de treball és molt dur als Estats Units, ja que l’economia té una forta influència sobre la ciència, la qual cosa força un alt nivell i crea una fructífera competència. 

Quines dificultats veus a la ciència?

Em preocupa la fragmentació de la nostra recerca, que aborda una infinitat de petits detalls biològics sense transcendència clínica i social. Al final intentem unir totes les peces, però fácilmente ens oblidem de la complexitat de les malalties humanes i de les dificultats d’integrar aquests detalls per ajudar els pacients.

 És això el que vols dir amb enfoc integrador?

Amb les recerques integradores s’aconsegueix el coneixement que cap disciplina podria obtenir per ella mateixa. Com a epidemiòlegs clínics som bons en integrar diferents nivells de coneixement científic, des de les molècules i les cèl·lules fins al nivell fisiològic, les persones, la cultura, l’ambient físic i l’economia.

Tu dediques esforç a la comunicació científica.

Hi ha alguns científics de la vella escola que encara no interactuen gaire amb el públic. Però en medicina i epidemiologia, el propòsit final és millorar la salut de les persones i societats. Els metges tenim una tradició de comunicar els nostres descobriments, intentant influir activament en les polítiques públiques i privades amb major impacte en la salut pública.

Aquesta entrevista va ser publicada en paper al número 32 de l’El·lipse que és la publicació mensual que s’edita des del Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona amb la participació dels diferents centres que el conformen.

Amb el temps he vist que moltes vegades el camí professional es va dibuixant en funció de les persones que vas trobant, els seus consells i la pròpia capacitat de buscar i triar el millor camí.

Sóc l’Ester Villalonga i treballo a l’IMIM-Hospital del Mar des de fa quasi 5 anys. Faig recerca predoctoral en aquesta institució i espero presentar la meva tesi durant l’any 2010 i valorar les possibilitats postdoctorals que se’m presenten.

Llegir la resta de l’entrada »