Gabriel Gil dirigeix el grup de recerca en Senyalització apoptòtica de l’IMIM des de l’any 2000. L’apoptosi, o mort cel·lular programada, és un procés fisiològic amb un paper essencial tant en el desenvolupament com en l’organisme adult. “Els epitelis del nostre cos es renoven cada dia, de forma que diàriament milions de cèl·lules moren per apoptosi. També s’eliminen per apoptosi els limfòcits autoreactius, és a dir, aquells que reconeixen antígens propis de l’organisme i el poden atacar”, explica l’investigador.

L’absència d’apoptosi, d’altra banda, és un tret característic de la majoria de tumors. “L’apoptosi és, de fet, un mecanisme de salvaguarda que existeix en totes les cèl·lules i que assegura que, en cas de danys en l’ADN impossibles o molt difícils de reparar, la cèl·lula morirà i, per tant, no tindrà descendència que perpetuaria aquest error genètic. Si aquest mecanisme no funciona, els errors es perpetuen, que és el que succeeix amb el càncer”.

Una nova ciclina

Poc després que el grup iniciés la seva tasca, Gil va identificar una nova proteïna, la ciclina O, que sembla estar implicada en la detecció de lesions en l’ADN. Es creu que podria fer de pont entre la detecció d’aquestes lesions i la posada en marxa del mecanisme apoptòtic. Aquesta proteïna ha estat des d’aleshores el focus de la seva recerca i han trobat que està sobreexpressada en diversos càncers, sobretot de colon i bufeta. “Col·laborem amb patòlegs, oncòlegs, dermatòlegs i uròlegs de l’Hospital del Mar per estudiar, en mostres de pacients, per què la ciclina O està desregulada en aquests casos i quins avantatges pot oferir al tumor”, diu Gil.

Per tal d’entendre com treballa la ciclina O a nivell molecular, el grup utilitza diferents tècniques bioquímiques i de biologia molecular. També treballen amb models animals i han generat el primer ratolí knockout (KO) per a la ciclina O; és a dir, un ratolí que no expressa aquesta proteïna.

La ciclina O s’expressa només quan la cèl·lula rep algun dany. En els darrers anys el grup ha descobert alguns dels estímuls externs que provoquen apoptosi via ciclina O, com el dany en l’ADN, o l’estrès del reticle endoplasmàtic per l’acumulació de proteïnes mal plegades. “En el cas dels limfòcits, els glucocorticoides també indueixen apoptosi, i per això són útils contra la inflamació“, explica el cap del grup.

Al costat dels pacients

Recentment, el grup ha descobert que la ciclina O pot regular l’ATM, una proteïna essencial per a detectar danys en l’ADN. Mutacions en l’ATM són les causants de l’ataxiatelangièctasi, una malaltia molt poc freqüent però molt greu que causa immunodeficiència, problemes neurològics i una major sensibilitat a patir tumors. Gil va rebre una subvenció de la Marató de TV3 per a estudiar el paper de la ciclina O en aquesta malaltia.

Fa poc, l’Associació Espanyola de Familiars amb Ataxiatelangièctasi (AEFAT) va convidar el científic i Óscar Fernández-Capetillo, investigador del CNIO expert en el camp d’ATM, a presentar als familiars dels afectats les seves línies de recerca i els va demanar ajut per a posar a punt un mètode de diagnòstic molecular de la malaltia senzill i estandarditzat. “El problema és no disposar d’un procediment de diagnòstic molecular establert, a causa de la complexitat del gen i del fet que es tracta d’una malaltia poc freqüent. Aquestes característiques fan que no sigui atractiu desenvolupar un mètode de diagnòstic des del punt de vista comercial. Però poder diagnosticar-la abans de l’any de vida pot millorar molt el resultat dels tractaments pal·liatius que reben actualment aquests nens. A més, seria molt útil identificar els portadors del gen mutat, els quals, tot i no patir la malaltia, tenen també una probabilitat més alta de desenvolupar tumors”, destaca el cap del grup.

Aquest article va ser publicat al diari El.lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col.laboració de tots els centres que el conformen.

Andrea Cerruti, de 44 anys, és un professor italià ICREA que va arribar dels Estats Units a l’IMIM al 2010, després de mudar-se de Pàdua a Nova York. Dirigeix el laboratori de cèl·lules B de l’IMIM, mentre continua amb el seu antic laboratori a la facultat de Medicina Mount Sinai, a Nova York. Com a immunòleg vol entendre els principis bàsics que hi ha darrera les funcions de les cèl·lules B que condueixen a la diversificació dels anticossos.
 
Per què vas venir a Espanya? Després de 14 anys als Estats units no vaig venir a Espanya només per un motiu científic, sinó per una decisió molt personal. Sempre m’he sentit europeu i volia tornar. Potser no vaig escollir el millor moment, perquè m’anava molt bé a Nova York i aquí és difícil trobar finançament per a la nostra recerca.

Què t’ofereixen l’IMIM i el PRBB? Aquí tenim una col·laboració única amb l’Hospital del Mar que ens permet l’accés a valuosíssimes mostres de teixit humà. També aprecio l’entorn científic del PRBB, que ofereix la possibilitat de interactuar amb investigadors d’altres disciplines.

Encara fas feina clínica? En un moment de la meva carrera vaig haver de prendre una decisió i vaig optar per la recerca. Per poder treballar com a metge als Estats Units, m’hagués vist obligat a refer la meva especialitat mèdica, la qual cosa m’hagués pres molt de temps. També volia continuar fent recerca competitiva, i combinar la feina clínica i el laboratori és molt difícil.

Quin ha estat el teu descobriment més important? El nostre descobriment més important va ser la identificació de la funció d’inducció d’anticossos que tenen les citocines BAFF i APRIL, que són produïdes per cèl·lules del sistema immunitari innat. Se suposava que aquest sistema era inespecífic, però nosaltres vam demostrar que no era així. BAFF i APRIL són molècules que activen les cèl·lules B, donant lloc a un canvi de subclasse d’anticossos. Abans es creia que aquest procés només tenia lloc en el sistema immunitari adaptatiu, que és molt més lent, però suposadament més específic, a través de la interacció de les cèl·lules B amb les cèl·lules T. Fa poc hem publicat els mecanismes que expliquen com té lloc aquesta aproximació dels sistemes immunitaris innat i adaptatiu.

Quin seria el teu objectiu ideal en ciència? Estaria bé entendre la naturalesa real de la diversitat de les cèl·lules B: d’on provenen, per què tenen característiques especifiques i com reaccionen en situacions diferents. Se sap que l’origen de les cèl·lules B és el moll de l’os i que alguns dels seus precursors són també diversos. De totes maneres encara no entenem ni com ni per què algunes cèl·lules B produeixen un tipus específic d’anticòs en comptes d’un altre. També seria fantàstic trobar una manera de desenvolupar vacunes profilàctiques capaces de proporcionar anticossos àmpliament neutralitzants contra el VIH o la grip. Seguint aquesta idea, hom pot imaginar la creació d’un «superanticòs» capaç de bloquejar virtualment qualsevol soca d’aquests virusque canvien contínuament. Però primer hem d’entendre com funcionen els subconjunts específics de cèl·lules B. Només llavors podrem potser identificar i aprofitar una cèl·lula B capaç de fer un anticòs extens que reconegui les diferents soques de virus.

Aquesta entrevista va ser publicada al diari El.lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col.laboració de tots els centres que el conformen.

Temptat per l’astronomia, Jordi Segura es va decantar per la química. Després de passar per la indústria farmacèutica, va recalar a l’IMIM per posar en marxa el Laboratori Antidòping dels Jocs Olímpics del 1992.

Actualment continua dirigint aquest laboratori, és professor de química a la UPF i coordina el grup de bioanàlisi i serveis analítics de l’IMIM.

 Com recordes recordes els teus inicis a la recerca? Quan feia la tesi, vaig tenir moments difícils perquè vaig estar després d’un any sense obtenir resultats. Sense pensar en deixar-ho, dubtava si m’havia equivocat de tema. Amb persistència va acabar sortint.

Com va ser el pas per l’empresa pel sector privat? Vaig aprendre una manera de treballar que sovint trobo a faltar en investigadors que només han treballat al sector públic. La indústria privada té uns objectius molt propers, clars i concrets. T’ajuda a estructurar la feina i a ser molt autocrític. La recerca pública et dona més llibertat i flexibilitat, però és important que no s’ha de perdre de vista l’objectiu final.

I després van arribar els jocs olímpics del 92… Va ser un gran repte personal i professional. Primer, aconseguir l’acreditació del COI i després crear l’estructura per poder cobrir els jocs. La recerca de l’IMIM-Hospital del Mar va poder disposar d’un edifici nou gràcies principalment a les necessitats del laboratori antidopatge. El nostre grup va passar de 9 persones al 1985 a 80 al 1992. Va ser clau envoltar-se d’un equip excel·lent. Alguns encara continuen aquí!

Un èxit que li va obrir les portes de la comissió mèdica del COI… Van ser uns anys d’altíssima activitat. Com a Secretari de la Comissió coordinava els exàmens d’acreditació antidopatge i supervisava tots els laboratoris acreditats. Al ser una responsabilitat a escala mundial, tots els dies podien ser feiners. Va ser molt important el suport familiar.

Quines diferències has trobat amb la recerca de la resta del món? Les polítiques científiques en molts altres països eren més estables. Aquí era difícil -i és encara- fer plans a mig o llarg termini. Alguns investigadors no eren tant brillants com els nostres, però l’estructura de recerca feia que tinguessin més èxit. Imaginava que amb la inventiva i la iniciativa nostra, si tinguéssim millor estructura, faríem meravelles. Un mínim de necessitat estimula, però sense passar-se. Hem millorat en els darrers anys, però invertim encara moltes hores en assegurar la subsistència del grup manllevant hores dels als projectes científics.

Com has viscut la creació del PRBB? Per a l’IMIM, ha servit per consolidar els programes de recerca, per millorar la interacció amb l’Hospital del Mar i per poder interaccionar millor amb altres institucions punteres. Com a grup, ens ha ajudat a afrontar projectes més ambiciosos. Per exemple, quan hem necessitat especialistes en teràpia gènica, citometria de flux, proteòmica o imatge, hem obtingut la col·laboració amb altres institucions del parc (CRG, UPF, IAT). De la mateixa manera, nosaltres oferim el amplis serveis de bioanàlisi o els nostres sistemes de garantia de qualitat i control informatitzat de laboratoris.

Quin consell donaries als joves investigadors que comencen? La recerca és una vida fascinant, però és dura perquè s’ha tornat molt competitiva. No es guanyen els diners d’altres professions, i els dies de festa continues pensant en la teva recerca. Tot i així, crec que val la pena. Sense perdre els objectius inicials, és important posar-se petits reptes i avançar respecte del que t’has trobat quan has començat a investigar, ni que sigui un petit esglaó en cada experiment.

Aquesta entrevista va ser publicada al diari El.lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col.laboració de tots els centres que el conformen.

Anna Bigas i Lluís Espinosa són els dos investigadors principals del grup de recerca en cèl·lules mare i càncer de l’IMIM (Institut de Recerca de l’Hospital del Mar). En aquest grup conjunt de 14 investigadors, Bigas es concentra en cèl·lules mare hematopoètiques i Espinosa treballa amb cèl·lules mare intestinals.

El principal objectiu de Bigas és entendre com una cèl·lula mare pluripotent esdevé una cèl·lula mare hematopoètica durant el desenvolupament embrionari. «Entendre d’on vénen aquestes cèl·lules mare i com conserven la capacitat autorrenovadora, la qual cosa permet mantenir un teixit, és un gran repte en el camp de la medicina regenerativa», explica. El grup estudia sobretot una de les principals vies de senyalització, que controla les decisions cel·lulars en condicions normals i en la leucèmia, i que també és important per al manteniment normal dels teixits: la via Notch.

Buscant gens diana de Notch

Per tal d’especificar els mecanismes moleculars que porten a una cèl·lula indiferenciada cap a un llinatge hematopoètic o cap a un fenotip de leucèmia, el grup treballa per trobar gens diana de Notch i descriure el seu mecanisme de funcionament.

Els investigadors utilitzen tècniques com la precipitació de cromatina i els microxips de promotors per obtenir una llista inicial de possibles gens candidats. Els gens diana reals han de ser identificats, d’entre aquests possibles candidats, i validats en una sèrie d’experiments que inclouen anàlisi de FACS per tal d’aïllar les cèl·lules d’interès i per determinar l’expressió dels gens. A partir d’aquí calen més anàlisis moleculars i bioquímiques, així com experiments amb ratolins mutants, per tal de definir les possibles interaccions de les molècules diana i el seu efecte en l’organisme.

Un dels gens diana és GATA2, un important factor de transcripció hematopoètic que no s’expressa en ratolins mutants per Notch i que està alterat en la leucèmia humana. El grup de Bigas n’ha caracteritzat el promotor i ha trobat que Notch emet senyals tant positives com negatives per tal de restringir la intensitat i la durada de l’expressió de GATA2 en cèl·lules hematopoètiques. En paral·lel, Espinosa està estudiant si Notch col·labora amb altres vies de senyalització en diferents contexts. Ha trobat que alguns elements de la via NF-kB, també implicada en el càncer, regulen directament la transcripció de gens dependents de Notch.

En un treball conjunt, els dos caps de grup van identificar un nou paper per a la via de senyalització Notch en el manteniment de les cèl·lules mare leucèmiques. Estudis previs havien mostrat que tant la via NF-kB com la via Notch estaven implicades en la leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules T, així com el fet que futures estratègies terapèutiques podrien basar-se en la utilització d’inhibidors de totes dues vies per lluitar contra aquest tipus de leucèmia.

Però han estat les recents troballes de Bigas i Espinosa les que descriuen el mecanisme exacte pel qual Notch activa el factor de transcripció NF-kB. Aquests nous descobriments, publicats a Cancer Cell, podrien ser rellevants de cara a futurs assajos clínics i resultar en tractaments terapèutics amb els mínims efectes secundaris possibles. Malgrat tots els avenços en el camp, encara no se sap si Notch és també important per a les cèl·lules iniciadores de la leucèmia, una qüestió que Bigas voldria resoldre en el futur proper. Aquestes cèl·lules són de gran interès, ja que són resistents als tractaments estàndard contra la leucèmia, romanen a l’organisme i són la font de possibles recaigudes recurrents.

Bigas i Espinosa mantenen col·laboracions tant dins com fora del PRBB. «És un gran avantatge tenir tants científics en uns pocs metres quadrats –diu Bigas–. Tenim en marxa un gran projecte col·laboratiu amb científics del CRG, la UPF i l’Hospital del Mar, entre d’altres».

Aquesta entrevista va ser publicada al diari El.lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col.laboració de tots els centres que el conformen.

Fa uns tres anys que José Yelamos dirigeix el grup de recerca en Poli (ADP-ribosa) polimerases (també anomenades PARP) del programa de Càncer de l’IMIM-Hospital del Mar. El grup està format per una tècnica, dos estudiants de doctorat i un investigador postdoctoral, i estudia aquest conjunt de polimerases formada per 17 membres.

Aquests enzims afegeixen molècules d’ADP-ribosa a proteïnes presents en el nucli cel·lular, com són les histones (unes proteïnes que s’uneixen a l’ADN i ajuden a mantenir-ne l’estructura), els factors de transcripció (que s’uneixen a l’ADN per controlar l’expressió de gens) o les proteïnes reparadores de l’ADN. Aquesta modificació transitòria canvia la funció d’aquestes proteïnes. Per exemple, en el cas de les histones, els afegeix una càrrega negativa que produeix una repulsió amb l’ADN, la qual cosa provoca una obertura de la cromatina.

La interacció de les PARP amb les proteïnes de reparació de l’ADN és d’especial interès per al grup, sobretot en el context de la diversificació del sistema immunitari. Per tal de generar receptors capaços de reconèixer qualsevol antigen, els limfòcits han de patir un procés de reordenació genètica que requereix un trencament de l’ADN seguit d’una reparació. Les proteïnes PARP s’activen en resposta a aquest dany de l’ADN i participen en el reclutament de les proteïnes reparadores.

Llegir la resta de l’entrada »