Grup de Recerca Neurovascular IMIM

Les dades de gairebé 4.000 pacients són el fonament del Grup de Recerca Neurovascular de l’IMIM. Es tracta d’un grup de base clínica coordinat per Jaume Roquer i format per cinc neuròlegs, un biòleg i dos becaris que investiga sobre patologies vasculars cerebrals: l’anomenat ictus. De fet, són l’únic grup de neuròlegs que participa a Heracles, la xarxa de recerca cardiovascular estatal.

El grup es va desenvolupar en paral·lel a la Unitat de Neurologia de l’Hospital del Mar i a la creació del registre de pacients, l’any 1993. El salt de qualitat es va produir el 2005 quan es van començar a guardar també mostres biològiques i el registre es va convertir en una fotografia de la realitat de l’ictus amb informació demogràfica, clínica, genètica i de pronòstic i sobre l’evolució dels malalts. «El valor afegit és que també guardem la informació dels pacients que no ingressen a l’hospital perquè han patit ictus menors, no són greus o són massa greus», explica Roquer. Estudiant l’epidemiologia de l’ictus, el 2003 van constatar que aquesta patologia té pitjor pronòstic quan apareix en dones d’edat avançada. «També vam ser els primers a descobrir que prendre aspirines és un indicador de mal pronòstic si pateixes una hemorràgia cerebral», explica Roquer.

Epidemiologia inversa

En aquesta mateixa línia destaquen els sorprenents resultats obtinguts en epidemiologia inversa. «En principi, els factors de risc haurien d’empitjorar el pronòstic, però hem trobat alguns casos contraris. Per exemple, el colesterol és un factor dolent per patir una malaltia coronària, però, si tens un ictus i tens el colesterol alt, vius més», apunta Roquer. També van descriure la relació del colesterol amb la leucoaraiosi, una patologia que implica la pèrdua de densitat de la substància blanca del cervell, en un estudi realitzat amb el Massachusetts General Hospital: com més colesterol, menys leucoaraiosi. El pas següent en l’estudi epidemiològic de l’ictus és comprovar la influència de l’alimentació, i per això han incorporat un qüestionari sobre hàbits dietètics fins al dia de l’ictus. Es tracta d’un dels primers registres d’aquest tipus a Espanya.

Genètica de l’ictus

La relació de l’ictus amb la genètica és una altra línia important del grup. En aquest àmbit participen tant en projectes nacionals –coordinen el consorci Gene Stroke– com internacionals, com ara l’International Stroke Genetics Consortium, un consorci d’equips europeus i americans, on són, juntament amb l’Hospital de la Vall d’Hebron, l’únic grup espanyol. En el marc d’aquest consorci van descobrir la vinculació de l’apolipoproteïna E (apo E) amb l’hemorràgia cerebral. «El nostre paper va ser fenotipar i identificar els casos, així com mesurar volums d’hemorràgies. Al final vam veure que els portadors de l’apo E4 tenen major fragilitat a les artèries», explica.  Els membres del grup també estudien el camp de l’epigenètica; concretament volen comprovar si la metilació de l’ADN pot influir en el desenvolupament de l’ictus i si hi ha diferències en la metilació segons l’ictus.

A més, el grup també investiga sobre biomarcadors per tal de preveure l’evolució del pacient. «Hem trobat que el fet de patir arteriosclerosi després d’un ictus és un factor de mal pronòstic i ara estem estudiant, amb l’Hospital Clínic de Barcelona i el de València, el comportament dels progenitors endotelials i les cèl·lules endotelials circulants en la fase aguda de la malaltia cardiovascular», recorda Roquer. Finalment, el cercle a l’ictus es tanca amb la participació del grup en assaigs clínics per avaluar nous fàrmacs com ara l’Apixaban, un anticoagulant que s’autoritzarà d’aquí a uns mesos per al seu ús clínic.

Aquest article ha estat publicat al diari El·lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col·laboració de tots els centres que el conformen.

El Grup de Recerca Translacional en Neoplàsies Hematològiques liderat per Lourdes Florensa i Francesc Solé té una llarga història. Va arribar a l’IMIM-Institut de Recerca Hospital del Mar l’any 1988, però ja treballaven plegats a l´Hospital de la Creu Roja de Barcelona des del 1973 i des d’aleshores han estat dedicats a les neoplàsies hematològiques, les quals podríem definir com els càncers que afecten la sang o s’hi detecten. El grup de nou persones ha crescut fins a ser 19 en l’actualitat i, pel camí, ha entrat a formar part de la Red de Cáncer del Instituto de Salud Carlos III l’any 2004, ha estat reconegut com a Grup de Recerca Consolidat per la Generalitat l’any 2009 i compta amb 16 projectes competitius.

Una connexió estreta entre clínica i recerca

El grup és heterogeni: està integrat per biòlegs, hematòlegs, dermatòlegs, patòlegs i tècnics, i combina les tasques clíniques amb la recerca establint un pont en les dues direccions (això és la recerca translacional). Capgiren les estadístiques: la majoria són dones i del país, i han aconseguit mantenir el català com a llengua vehicular. Són, a més, el primer grup de recerca que ha contractat biòlegs a l’Hospital del Mar. «El nostre objectiu principal és l’aplicació clínica», diuen Florensa i Solé, «però ens cal entendre la fisiopatologia de les malalties que tractem per trobar-hi factors amb impacte diagnòstic i pronòstic, així com dianes terapèutiques».

«Tenim dos grans grups de malalties d’estudi: les neoplàsies hematològiques mieloides i les limfoides. Entre les mieloides, estem treballant en les síndromes mielodisplàstiques (SMD) i en les neoplàsies mielodisplàstiques mieloproliferatives (SMD/NMP). Totes es poden incloure en la definició de malalties rares», explica Solé, és a dir, afecten un percentatge molt petit de la població. «Malgrat tot, algunes afecten una proporció important de la gent gran», puntualitza Florensa. Com que són poc freqüents, cal agrupar pacients esmerçant esforços per poder-les caracteritzar i estudiar. Fent-ho, han esdevingut un grup de referència internacional i ocupen posicions destacades a escala nacional, europea i mundial.

El grup va començar estudiant les SMD: «Tots dos vam llegir les nostres tesis doctorals en aquest camp!», comenten nostàlgics. És un grup de malalties diverses que es caracteritzen per una baixa producció de cèl·lules sanguínies, freqüent en la gent gran, associada amb un alt risc de leucèmia aguda. L’han caracteritzat i n’han millorat el diagnòstic. Florensa va ser pionera a aplicar les tècniques de cultiu in vitro de cèl·lules mare en el diagnòstic d’aquesta malaltia: «Vaig començar l’any 1976—recorda—,i actualment les estem caracteritzant amb estudis moleculars». Però no està tot fet: «hi ha alguns pacients que esdevenen refractaris al tractament i ara volem esbrinar per què», explica Solé. Seqüencien el genoma complet d’afectats per trobar-hi els canvis genètics causants en col·laboració amb el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), que compta amb els seqüenciadors més potents del país. A més a més, estan implicats en la nova classificació pronòstica internacional (IPSS-R) dels mielodisplàstics que ha de sortir enguany i que Solé qualifica «d’èxit internacional».

Tots tenim cèl·lules tumorals circulant

Investigadors del grup estan estudiant la leucèmia limfàtica crònica, la leucèmia més freqüent en adults. Entre el 3 i 5 % dels individus teòricament sans de la població de més de 50 anys tenen a la sang circulant un subtipus de limfòcits (cèl·lules del sistema immunitari) idèntics als que tenen els malalts amb leucèmia limfàtica crònica, però en tenen poquets. «De fet, amb tècniques molt més sensibles en pots trobar en molta més població», puntualitza Florensa. No se sap quins d’aquests individus desenvoluparan la malaltia. Per tant, l’objectiu és trobar un marcador per saber quins sí i quins no. Una recerca d’interès general, ja que, com ens recorda Solé, «tots portem, en el fons, cèl·lules tumorals».

Aquest article ha estat publicat al diari El·lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col·laboració de tots els centres que el conformen.

Els 10 membres del grup de genòmica biomèdica del GRIB (IMIM-UPF), dirigit per Núria López-Bigas des del 2006, són una barreja de biòlegs, bioinformàtics i enginyers informàtics que estudien els gens i els processos que intervenen en el desenvolupament de tumors. «Tot el que fem és computacional, però establim col·laboracions molt estretes amb laboratoris experimentals. Ells ens passen les dades genòmiques sobre una via de senyalització específica involucrada en el càncer i nosaltres les analitzem», comenta Núria. Entre aquests col·laboradors hi ha Luciano Di Croce (CRG), Anna Bigas (IMIM) i Elizaveta Benevolenskaya (University of Illinois, Chicago).

Buscant una agulla en un paller

«Els tumors tenen un gran nombre d’alteracions,i actualment existeixen moltes tècniques per trobar-les. El repte ara és esbrinar, d’aquests centenars d’alteracions, quines estan implicades en el desenvolupament del tumor, a les quals anomenem drivers, i quines simplement són allà però no són causants del tumor», explica López-Bigas. Hi ha diversos tipus d’alteracions que es troben en els tumors. Poden ser mutacionspuntuals, amplificacions o delecions de regions d’ADN, o canvis d’expressió (un gen que s’expressa més o menys del normal). «Nosaltres integrem i analitzem tots aquests tipus d’alteracions per trobar els gens drivers», apunta la investigadora. Per fer aquesta cerca observen, per exemple, la freqüència de l’alteració: un gen alterat en més mostres de les que s’esperaria per l’atzar probablement estarà involucrat en el tumor.

Durant els darrers deu anys s’han estat fent microarrays de molts tumors, en molts laboratoris. «Un experiment sol (un microarray) que compara mostres sanes amb 50 mostres de, per exemple, càncer de mama, és útil. Però si integrem la informació de molts experiments, obtenim resultats molt més ferms», explica López-Bigas. Amb IntOGen, el seu projecte estrella, han recopilat molta d’aquesta informació, l’han reanotat i reorganitzat, i l’estan analitzant. «En la versió actual d’IntOGen hi ha dades de més de 300 estudis sobre 39 tipus de càncers diferents», explica López-Bigas. IntOGen es va actualitzant a mesura que apareixen més dades. També s’estan adaptant les seves eines d’anàlisi a les dades obtingudes amb tecnologies de next generation sequencing, que són, segons la investigadora, aquelles amb les quals s’obtindran la majoria de dades genòmiques en un futur.

Dades que no paren de créixer

Actualment hi ha dos grans projectes internacionals sobre el càncer que ja fan servir aquestes tecnologies i que estan obtenint una quantitat de dades ingent. The Cancer Genome Atlas (TCGA), un projecte dels Estats Units, pretén generar un catàleg de totes les mutacions presents a 20 càncers diferents. També hi ha l’International Cancer Genome Consortium (ICGC) a escala mundial. El grup de López-Bigas participa en el grup de treball de bioinformàtica d’aquest darrer consorci. «Volem analitzar tota la informació que generin aquests grans projectes amb les eines que tenim i d’altres que crearem», comenta. El grup també es dedica a desenvolupar eines de software per tal d’analitzar les dades. Aquests softwares després són de lliure accés. Un exemple és Gitools, que permet manipular, visualitzar i analitzar heatmaps, un tipus de representació que es fa servir molt en anàlisi de microarrays i en biologia en general. La visualització de les dades és un aspecte clau. «La gran quantitat de dades genòmiques obtingudes és prometedora, però no en podem treure informació si no les ordenem, les analitzem i mostrem els resultats d’una forma clara. Això és el que fem», resumeix la investigadora.

Aquest article ha estat publicat al diari El·lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col·laboració de tots els centres que el conformen.

Anna Bigas va néixer a Barcelona el 1965. Va dubtar entre estudiar Medicina o Biologia, i finalment va optar per la segona disciplina, més abstracta. Després de fer el doctorat a l’Hospital de Sant Pau i de realitzar una estada a Seattle, va tornar a la seva ciutat natal per establir-s’hi com a cap de grup. Actualment, dirigeix el grup de recerca en cèl·lules mare i càncer de l’IMIM (Institut de Recerca Hospital del Mar).

En què vas fer el doctorat?
Vaig caracteritzar progenitors hematopoètics per utilitzar-los en trasplantaments autòlegs de moll d’os per a pacients amb leucèmia. Des d’aleshores sempre he treballat amb cèl.lules mare, i el sistema hematopoètic ha estat la meva principal curiositat.

Després vas marxar als Estats Units.
El 1993 vaig anar al Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle. Hi havia un grup pioner en els protocols de transplantament amb el qual havíem col·laborat. Allà vaig estudiar com es regulen les cèl·lules mare hematopoètiques i com s’amplifiquen. Això em va enganxar definitivament. La meva tesi havia estat força descriptiva, però durant el postdoc vaig anar més al fons: volia entendre per què aquelles cèl·lules tenien la capacitat infinita de reproduir-se.

Quan vas crear el teu propi grup?
Després de quatre anys de postdoc vaig tornar a Barcelona, al que era l’IRO i ara és l’IDIBELL. Els primers tres anys van ser molt durs, potser el moment més difícil de la meva carrera. Sovint em preguntava si realment era allò el que havia de fer i per això no vaig agafar cap estudiant. Durant anys vam ser només tres persones: Lluís Espinosa, Julia Inglés-Esteve i jo.

Però vas tirar endavant… i t’hi vas quedar
12 anys. Si, al final, treballant molt, i gràcies a aquest equipàs de tres, ens en vam sortir. Vam començar a publicar, a aconseguir més diners. El grup va créixer i va sorgir l’oportunitat de venir a l’IMIM i al PRBB. Aquí hi havia una gran massa crítica, més oportunitats de col·laboració amb d’altres investigadors, bons serveis centrals… Va ser un gran canvi.

Com ho valores tres anys després?
Segueixo pensant que estem en un lloc privilegiat per a la recerca. L’administració és una cosa que podria millorar, perquè es fa molt difícil fer qualsevol tràmit, fins i tot en fets que semblen trivials com que vingui un estudiant estranger a fer una estada de sis mesos!

Com és el teu dia a dia?
La veritat és que, des que vam venir aquí i tinc un grup més gran, no he trepitjat el laboratori per fer experiments… Estic al dia de la feina de cadascú i em reuneixo amb els meus estudiants per dissenyar els experiments i analitzar-los, però sobretot passo el temps escrivint articles i fent gestió, i uns dos cops al mes he de viatjar per anar a algun congrés o reunió, fer de jurat en tesis, avaluar projectes, etc.

Què és important per fer recerca?
Moltes coses! Cal tenir inquietud, capacitat d’anàlisi, de veure les coses des de diferents punts de vista; cal considerar moltes coses alhora i integrar-les, tenir idees originals i dissenyar com dur-les a la pràctica. També cal paciència, però, sobretot, que et diverteixis i creguis que el que fas val la pena només pel fet d’entendre com funcionen les coses.

Què fas quan no treballes?
M’encanta jugar al tenis; ho faig cada cap de setmana. També anar al cine i viatjar. Aquest és, de fet, un dels avantatges de fer recerca: coneixes gent d’arreu del món i, per una cosa o una altra, viatges força!

Aquest article ha estat publicat al diari El.lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col.laboració de tots els centres que el conformen.

Xavier Nogués - Grup de recerca en genètica de l’osteoporosi (IMIM).

La història del grup es remunta als anys 83-84, quan els doctors Jaume Aubia i Adolf Díez van crear el grup de recerca en metabolisme ossi. “En aquella època tot just començava a haver-hi densitòmetres per mesurar la densitat òssia”, explica Xavier Nogués, coordinador de l’actual grup de recerca en genètica de l’osteoporosi de l’IMIM (Institut de Recerca Hospital del Mar) i cap clínic del servei de medicina interna de l’Hospital del Mar. “Fou a partir del 1998 quan es va desenvolupar més concretament la línia genètica, enfocada en l’osteoporosi”, explica. Aleshores va començar també la col·laboració, encara vigent, amb el Departament de Genètica de la Universitat de Barcelona.

El grup està format per metges, biòlegs i bioquímics que es dediquen a l’estudi de l’osteoporosi, la pèrdua de massa òssia deguda a un desequilibri entre la formació i la resorció (remodelatge) de l’os. Aquesta condició és més freqüent en dones postmenopàusiques, a causa de la pèrdua d’estrogen. “L’os és un teixit viu que està sempre en renovació. Els osteoblasts són cèl·lules formadores d’os, i els osteoclasts el destrueixen. Es calcula que es triga uns deu anys a renovar tot l’esquelet, però hi ha sempre milions d’unitats remodelant-se”, explica el cap del grup.

Buscant la base genètica

Hi ha molts factors ambientals que afecten l’osteoporosi: el tabac, l’alcohol, alguns medicaments. Però també hi ha un element genètic important, ja que l’osteoporosi té un 70-80% d’heretabilitat. Avui dia es coneixen uns vint gens candidats que donen susceptibilitat a l’osteoporosi, però cap no té un paper predominant.

Un dels projectes del grup es dedica precisament a estudiar aquests gens. Per això compta amb una cohort d’unes 1.600 dones. “Ara mateix estem treballant concretament amb dos gens, OPG i RANKL, tot i que hem treballat amb molts d’altres”, diu Nogués. A més, el grup forma part del consorci multinacional GEFOS, que reuneix cohorts de diversos països sobre osteoporosi per poder fer metaanàlisis unint fins a 300.000 mostres.

Osteoporosi i càncer

El grup té un altre projecte en marxa sobre osteoporosi i càncer de mama, en col·laboració amb l’equip de Joan Albanell (IMIM): “Un dels medicaments que prenen les malaltes de càncer de mama, l’inhibidor d’aromatasa, pot provocar osteoporosi. Estem fent densitometries i anàlisis clíniques i genètiques a més de 450 pacients per estudiar la possible correlació”. Per testar les troballes genètiques realitzades amb les pacients, el grup fa estudis d’expressió gènica in vitro en cultius d’osteoblasts primaris.

La microindentació, un nou mètode diagnòstic

Aproximadament un 35% de les dones que avui tenen més de 50 anys patiran una fractura per osteoporosi quan en tinguin prop de 60. “L’important seria detectar l’osteoporosi abans de la fractura per posar algun tipus de tractament, però només es fan densitometries a dones que presenten algun factor de risc, com ara una menopausa precoç. Encara hi ha molt per fer”, diu Nogués. De fet, el grup, en col·laboració amb la Universitat de Califòrnia, encapçala un projecte sobre un prototip d’aparell portàtil que determina la resistència mecànica de l’os a partir d’una simple punxada que fa una microindentació en l’os de la tíbia. “Aquest sistema és indolor i fàcilment reproduïble. A més, serà més econòmic que la densitometria, més precís i molt més pràctic“, comenta Nogués.

Segons el metge, el 90% de dones amb una fractura de fèmur no s’han fet mai una densitometria ni han rebut cap tractament, tot i que n’existeixen alguns d’eficaços que eviten que es perdi massa òssia. “També és important dur una dieta rica en calci (1.000 mg/dia), i evitar l’alcohol i el tabac, els quals augmenten la resorció òssia, així com fer exercici físic, que estimula la formació d’os”, aconsella Nogués.

Aquest article va ser publicat al diari El.lipse, la publicació que es realitza al PRBB amb la col.laboració de tots els centres que el conformen.