Gabriel Gil dirige el grupo de investigación en Señalización apoptótica del IMIM desde el año 2000. La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico con un papel esencial tanto en el desarrollo como en el organismo adulto. “Los epitelios de nuestro cuerpo se renuevan cada día, de forma que diariamente millones de células mueren por apoptosis. También se eliminan por apoptosis los linfocitos autorreactivos, es decir, aquellos que reconocen antígenos propios del organismo y lo pueden atacar “, explica el investigador.

La ausencia de apoptosis, por otra parte, es un rasgo característico de la mayoría de tumores. “La apoptosis es, de hecho, un mecanismo de salvaguardia que existe en todas las células y que asegura que, en caso de daños en el ADN imposibles o muy difíciles de reparar, la célula morirá y, por tanto , no tendrá descendencia que perpetuaría este error genético. Si este mecanismo no funciona, los errores se perpetúan, que es lo que sucede con el cáncer “.

Una nueva ciclina

Poco después de que el grupo iniciara su labor, Gil identificó una nueva proteína, la ciclina O, que parece estar implicada en la detección de lesiones en el ADN. Se cree que podría hacer de puente entre la detección de estas lesiones y la puesta en marcha del mecanismo apoptótico. Esta proteína ha sido desde entonces el foco de su investigación y han encontrado que está sobreexpresada en varios cánceres, sobre todo de colon y vejiga. “Colaboramos con patólogos, oncólogos, dermatólogos y urólogos del Hospital del Mar para estudiar, en muestras de pacientes, por qué la ciclina O está desregulada en estos casos y qué ventajas puede ofrecer al tumor“, dice Gil.

Para entender cómo trabaja la ciclina O a nivel molecular, el grupo utiliza diferentes técnicas bioquímicas y de biología molecular. También trabajan con modelos animales y han generado el primer ratón knockout (KO) para la ciclina O, es decir, un ratón que no expresa esta proteína.

La ciclina O se expresa sólo cuando la célula recibe algún daño. En los últimos años el grupo ha descubierto algunos de los estímulos externos que provocan apoptosis vía ciclina O, como el daño en el ADN, o el estrés del retículo endoplasmático por la acumulación de proteínas mal plegadas. “En el caso de los linfocitos, los glucocorticoides también inducen apoptosis, por lo que son útiles contra la inflamación“, explica el jefe del grupo.

Junto a los pacientes

Recientemente, el grupo ha descubierto que la ciclina O puede regular la ATM, una proteína esencial para detectar daños en el ADN. Mutaciones en la ATM son las causantes del ataxiatelangiectasia, una enfermedad muy poco frecuente pero muy grave que causa inmunodeficiencia, problemas neurológicos y una mayor sensibilidad a padecer tumores.

Gil recibió una subvención de la Marató de TV3 para estudiar el papel de la ciclina O en esta enfermedad. Hace poco, la Asociación Española de Familiares con Ataxiatelangiectasia (AEFAT) invitó al científico y Óscar Fernández-Capetillo, investigador del CNIO experto en el campo de ATM, a presentar a los familiares de los afectados sus líneas de investigación y les pidió ayuda para poner a punto un método de diagnóstico molecular de la enfermedad sencillo y estandarizado. “El problema es no disponer de un procedimiento de diagnóstico molecular establecido, debido a la complejidad del gen y de que se trata de una enfermedad poco frecuente. Estas características hacen que no sea atractivo desarrollar un método de diagnóstico desde el punto de vista comercial. Pero poder diagnosticarla antes del año de vida puede mejorar mucho el resultado de los tratamientos paliativos que reciben actualmente estos niños. Además, sería muy útil identificar los portadores del gen mutado, los cuales, a pesar de no padecer la enfermedad, tienen también una mayor probabilidad de desarrollar tumores “, destaca el jefe del grupo.

Este artículo fué publicado en la El.lipse, la publicación que se realiza en el PRBB con la colaboración de todos los centros que lo conforman.

Andrea Cerruti, de 44 años, es un profesor italiano ICREA que llegó de los Estados Unidos al IMIM en el 2010, después de mudarse de Padua a Nueva York. Dirige el laboratorio de células B del IMIM, mientras continúa con su antiguo laboratorio en la Facultad de Medicina Mount Sinai, en Nueva York. Como inmunólogo quiere entender los principios básicos que hay detrás de las funciones de las células B que conducen a la diversificación de los anticuerpos.

¿Por qué viniste a España? Después de 14 años en Estados Unidos no vine a España sólo por un motivo científico, sino por una decisión muy personal. Siempre me he sentido europeo y quería volver. Quizá no escogí el mejor momento, porque me iba muy bien en Nueva York y aquí es difícil encontrar financiación para nuestra investigación.

¿Qué te ofrecen el IMIM y el PRBB? Aquí tenemos una colaboración única con el Hospital del Mar que nos permite el acceso a valiosísimas muestras de tejido humano. También aprecio el entorno científico del PRBB, que ofrece la posibilidad de interactuar con investigadores de otras disciplinas.

¿Todavía trabajas en clínica? En un momento de mi carrera tuve que tomar una decisión y opté por la investigación. Para poder trabajar como médico en Estados Unidos, me hubiera visto obligado a rehacer mi especialidad médica, lo que me hubiera tomado mucho tiempo. También quería continuar haciendo investigación competitiva, y combinar el trabajo clínico y el laboratorio es muy difícil.

¿Cuál ha sido tu descubrimiento más importante? Nuestro descubrimiento más importante fue la identificación de la función de inducción de anticuerpos que tienen las citocinas BAFF y APRIL, que son producidas por células del sistema inmunitario innato. Se suponía que este sistema era inespecífico, pero nosotros demostramos que no era así. BAFF y APRIL son moléculas que activan las células B, dando lugar a un cambio de subclase de anticuerpos. Antes se creía que este proceso sólo tenía lugar en el sistema inmunitario adaptativo, que es mucho más lento, pero supuestamente más específico, a través de la interacción de las células B con las células T. Hace poco hemos publicado los mecanismos que explican cómo tiene lugar esta aproximación de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo.

¿Cuál sería tu objetivo ideal en ciencia? Estaría bien entender la naturaleza real de la diversidad de las células B: de donde provienen, porque tienen características específicas y cómo reaccionan en situaciones diferentes. Se sabe que el origen de las células B es la médula ósea y que algunos de sus precursores son también diversos. De todos modos todavía no entendemos ni cómo ni por qué algunas células B producen un tipo específico de anticuerpo en lugar de otro. También sería fantástico encontrar una manera de desarrollar vacunas profilácticas capaces de proporcionar anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH o la gripe. Siguiendo esta idea, se puede imaginar la creación de un «superanticuerpo» capaz de bloquear virtualmente cualquier cepa de estos virus que cambian continuamente. Pero primero debemos entender cómo funcionan los subconjuntos específicos de células B. Sólo entonces podremos quizás identificar y aprovechar una célula B capaz de hacer un anticuerpo extenso que reconozca las diferentes cepas de virus.

Esta entrevista fue publicada en el diario elipse, la publicación que se realiza en el PRBB con la colaboración de todos los centros que lo conforman.

Tentado por la astronomía, Jordi Segura se decantó por la química. Después de pasar por la industria farmacéutica, recaló IMIM para poner en marcha el Laboratorio Antidoping de los Juegos Olímpicos de 1992.

Anna Bigas y Lluís Espinosa son los dos investigadores principales del grupo de investigación en células madre y cáncer del IMIM (Instituto de Investigación del Hospital del Mar). En este grupo conjunto de 14 investigadores, Bigas se concentra en células madre hematopoyéticas y Espinosa trabaja con células madre intestinales.

El principal objetivo de Bigas es entender cómo una célula madre pluripotente se convierte en una célula madre hematopoyética durante el desarrollo embrionario. «Entender de dónde vienen estas células madre y como conservan la capacidad autorrenovadora, lo que permite mantener un tejido, es un gran reto en el campo de la medicina regenerativa», explica. El grupo estudia sobre todo una de las principales vías de señalización, que controla las decisiones celulares en condiciones normales y en la leucemia, y que también es importante para el mantenimiento normal de los tejidos: la vía Notch.

Buscando genes diana de Notch

Para especificar los mecanismos moleculares que llevan a una célula indiferenciada hacia un linaje hematopoyético o hacia un fenotipo de leucemia, el grupo trabaja para encontrar genes diana de Notch y describir su mecanismo de funcionamiento.

Los investigadores utilizan técnicas como la precipitación de cromatina y los microchips de promotores para obtener una lista inicial de posibles genes candidatos. Los genes diana reales deben ser identificados, de entre estos posibles candidatos, y validados en una serie de experimentos que incluyen análisis de FACS para aislar las células de interés y para determinar la expresión de los genes. A partir de aquí se necesitan más análisis moleculares y bioquímicas, así como experimentos con ratones mutantes, para definir las posibles interacciones de las moléculas diana y su efecto en el organismo.

Uno de los genes diana es GATA2, un importante factor de transcripción hematopoyético que no se expresa en ratones mutantes para Notch y que está alterado en la leucemia humana. El grupo de Bigas ha caracterizado el promotor y ha encontrado que Notch emite señales tanto positivas como negativas para restringir la intensidad y la duración de la expresión de GATA2 en células hematopoyéticas. En paralelo, Espinosa está estudiando si Notch colabora con otras vías de señalización en diferentes contextos. Ha encontrado que algunos elementos de la vía NF-kB, también implicada en el cáncer, regulan directamente la transcripción de genes dependientes de Notch.

En un trabajo conjunto, los dos jefes de grupo identificaron un nuevo papel para la vía de señalización Notch en el mantenimiento de las células madre leucémicas. Estudios previos habían mostrado que tanto la vía NF-kB como la vía Notch estaban implicadas en la leucemia linfoblástica aguda de células T, así como el hecho de que futuras estrategias terapéuticas podrían basarse en la utilización de inhibidores de ambas vías para luchar contra este tipo de leucemia.

Pero han sido los recientes hallazgos de Bigas y Espinosa las que describen el mecanismo exacto por el que Notch activa el factor de transcripción NF-kB. Estos nuevos descubrimientos, publicados en Cancer Cell, podrían ser relevantes de cara a futuros ensayos clínicos y resultar en tratamientos terapéuticos con los mínimos efectos secundarios posibles. A pesar de todos los avances en el campo, todavía no se sabe si Notch es también importante para las células iniciadoras de la leucemia, una cuestión que Bigas quisiera resolver en el futuro próximo. Estas células son de gran interés, ya que son resistentes a los tratamientos estándar contra la leucemia, permanecen organismo y son la fuente de posibles recaídas recurrentes.

Bigas y Espinosa mantienen colaboraciones tanto dentro como fuera del PRBB. «Es una gran ventaja tener tantos científicos en unos pocos metros cuadrados-dice Bigas-. Tenemos en marcha un gran proyecto colaborativo con científicos del CRG, la UPF y el Hospital del Mar, entre otros ».

Esta entrevista fue publicada en el diario Elipse, la publicación que se realiza en el PRBB con la colaboración de todos los centros que lo conforman.

Hace unos tres años que José Yelamos dirige el grupo de investigación en Poli (ADP-ribosa) polimerasas (también llamadas PARP) del programa de Cáncer del IMIM-Hospital del Mar. El grupo está formado por una técnica, dos estudiantes de doctorado y un investigador postdoctoral, y estudia este conjunto de polimerasas formada por 17 miembros.

Estas enzimas añaden moléculas de ADP-ribosa a proteínas presentes en el núcleo celular, como son las histonas (unas proteínas que se unen al ADN y ayudan a mantener la estructura), los factores de transcripción (que se unen al ADN para controlar la expresión de genes) o las proteínas reparadoras del ADN. Esta modificación transitoria cambia la función de estas proteínas. Por ejemplo, en el caso de las histonas, les añade una carga negativa que produce una repulsión con el ADN, lo que provoca una apertura de la cromatina.

La interacción de las PARP con las proteínas de reparación del ADN es de especial interés para el grupo, sobre todo en el contexto de la diversificación del sistema inmunitario. Para generar receptores capaces de reconocer cualquier antígeno, los linfocitos tienen que sufrir un proceso de reordenación genética que requiere una rotura del ADN seguido de una reparación. Las proteínas PARP se activan en respuesta a este daño del ADN y participan en el reclutamiento de las proteínas reparadoras.

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